欧盟-who标准比较

一、章节对照表

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 总则 质量控制 卫生 无菌药品的生产 （洁净级别列入此节） 灭菌 最终灭菌 WHO GMP WHO对应的内容计11节，篇幅相同 欧盟无菌药品附录 约1万字，不分章节，93条 总则（洁净级别列入此节） 质量控制 卫生 生产加工（processing相当于Manufacture of sterile preparations） 灭菌 最终灭菌产品 无菌作业和除菌过滤aseptic processing 无菌配制Aseptic preparation and sterilization by filtration （无菌制备，将除菌过滤另列入灭菌法） 人员 厂房 设备 无菌药品生产的最终步骤 无 无 人员 厂房 设备 无菌产品的最终处理 隔离操作技术 吹/灌/封技术 二、灭菌方式比较

1 2 3 4 5 6

热力灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐射灭菌 气体和熏蒸剂灭菌 无菌作业和除菌过滤-7 WHO GMP 热力灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐射灭菌 欧盟无菌药品附录 环氧乙烷灭菌 非最终灭菌药品的除菌过滤 Filtration of medicinal products which cannot be sterilised in their final container 三、欧盟与WHO无菌药品文本的对比

1、微粒表述方式不同

1) 欧盟以≥0.5μm及>5.0μm；

2) WHO则是0.5-5.0μm和>5.0μm二种规格，（DH：由于大的微粒很少，实际

测试数据可能二者可能一样）。

2、微生物控制限度不同

1) 欧盟对A区微生物控制（空气沉降菌及浮游菌、表面、手套）均为不得

1

检出（小于一个菌）；（DH：欧盟与FDA一样，比WHO严格）。 2) WHO则为3个菌，B、C、D级别区控制指标与欧盟完全相同。 3、监控要求不同

1) 欧盟第3条洁净级别划分表的说明中提到：应对A级区的空气粒子进行

连续测定，并建议对B级区也连续进行测定„。修订版第5条提到：„除有充分理由以外，例如活病毒疫苗的灌装，A区的微粒应连续监控或频繁取样。建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。这类体系通常需要独立的粒子计数仪；或有一个粒子计数器，这个计数器通过一个多接口的管子，与数个连续的取样点相接。如使用远程监控系统，管子的长度及任何管的弯曲半径均应验证。A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及偶发事件，一旦发生偏离正常情况时，即能启动报警系统（DH：基本均是连续取样的要求，如不是连续，如何能检出干扰？） 欧盟第93条要求：容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级的保护之下。

无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚不是一个完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到轧盖完成。

2) WHO无连续测试要求；无菌灌装小瓶的轧盖，无百级保护的要求。 4、对D区的要求

1) 欧盟附表说明(f)中提到：须根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求

和限度。

2) WHO及欧盟对动态微粒均不作规定。 5、换气次数

1) 欧盟第3条表下说明提到：为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次

数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。

（DH：没有要求D区安装高效过滤器，现国内基本都是高效）。

2) WHO GMP 在4.1的说明中，提到：为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。 6、温湿度控制

1) 欧盟第9条提到：温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，

这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。（DH：洁净区不规定温、湿指标，第50条内容与WHO相同。）

2) WHO则在4.20提到：洁净区内环境的温湿度不应使穿洁净服的操作人

员感到不适。 7、注射用水

1) 欧盟35条提到；„注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生

长，例如，在70℃以上保持循环。第44条.提到：水源、水处理设施及

2

水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素，但没有提到中间物料。（DH：没有冷循环的提法，当然也不排除）

2) WHO 10.6条中提到：„注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止

微生物生长，如在70℃以上或4℃以下连续循环。2.3条提到：„应对注射剂的WFI及中间物料的细菌内毒素水平进行监控。（DH：这是防污染方式的示例，不是强制要求） 8、气体灭菌方法

1) 欧盟灭菌法中只提到环氧乙烷。

2) WHO在6.15中提到：多种气体和熏蒸剂都可用于灭菌（例如环氧乙烷、

汽化过氧化氢）。（DH：过氧化氢是指南中首次出现的新方法。我国滴眼剂用臭氧消毒，情况在些类似WHO的提法，当然这要验证）。 9、培养基模拟试验

1) 欧盟的标准现与FDA 2004年9月的标准相一致，第47条提到：„每一工

艺的培养基模拟试验通常每班每年进行2次。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不长菌，应按以下建议对无菌工艺进行评估：

i 灌封数低于5000时，不得检出污染。 ii 灌封数在5000至10000时：

--当有1瓶污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验 --当有2瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证 iii 灌封数超过10000时：

--当有1瓶污染时，需进行调查

--当有2瓶污染时，需进行调查，并应在调查后进行再验证

对失败进行全面调查的内容，应包括上一次培养基灌装试验合格后，所有生产批中可能影响产品无菌的因素（邓：现欧盟与FDA完全一致，要求比

WHO严格一些。但WHO的要求，总体上与欧盟是一致的。）。

2) WHO GMP 第42条：--培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但可信度为95％时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒限度及纠偏限度标准。 发生任何污染时，均应进行调查。 10、 生物负荷测试

1) 欧盟在第57条提到：应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标

准，此标准与所采用灭菌方法的功效相关。无论是无菌灌装产品还是最终灭菌产品，均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。采用过度杀灭程序的最终灭菌产品，灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。对实施参数放行的产品而言，应将此试验视作中间控制并须每批检查。„。 2) WHO 在4.26条也有相类似的要求，但没有作为中间控制来处理。 11、 隔离操作技术吹/灌/封

1) 欧盟有二节内容是WHO中没有的。隔离操作技术：„隔离操作器所处

环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级；在吹-灌-封技术一节中提到：„该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物

3

均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中（DH：现国内企业

已有多家采用隔离操作器，用于无菌检查；另杭州眼力健及正在研制的粉液包装，属类似工艺，因此，这二节的内容可收载入我国的标准中）

2) WHO 无此内容。

12、 参数放行

1) 欧盟稿中二次提到参数放行。 2) WHO 无参数放行的提法。

四、小结

1) 二个文件的章节对应，欧盟多了二小节隔离操作技术吹/灌/封，这二个小

节是我国目前制药行业可采用的标准。 2) 随着参数放行的实施，有关生物负荷测试要求可明确写入文件中。 3) 对可最终灭菌产品而言，执行WHO标准最大的难点是生产环境的动态

监控，涉及的问题是HVAC的改造； 4) 欧盟的连续监控及控制限度比WHO严格，除微粒连续监控的要求外，

欧盟新版要求冻干产品从半压塞至轧盖，均应有局部百级保护，这一原则也适用于无菌分装。我国有不少企业连无菌万级的设置都没有，压盖在十万级是比较常见的做法，执行欧盟标准，不仅HVAC要改造，要增加B区的设置，还要考虑厂房轧盖的保护问题。新标准也不得不考虑欧盟的合理要求，否则WHO标准一变，企业需又得重新改造一次。具有前瞻性的标准，才能使二次改造“合二为一”。执行WHO的标准，当然执行欧盟标准要轻松些，但对我国采用无菌制造工艺企业而言，执行WHO的标准也存在很多困难。 5) 草案编写总体思路：综合二个文件，基本采用欧盟文件的编写次序 +

WHO的控制标准 + 适当的余地，使标准具有一定的前瞻性。

2006-12-11

4