氨氯地平的药理及临床应用研究进展

徐州医学院学报ＡＣＴＡ　ＡＣＡＤＥＭＩＡＥ￣Ｈ）ＩＣ１ＮＡＥ　ＸＵＺＨＯＵ　２０Ｏ２，２２（２）　１８５・　氨氯地平的药理及临床应用研究进展　李晓宏综述　（南京市雨花台区中医医院内科，江苏南京２１０００９）　关键词：氨氧地平；钙拮抗剂　中囤分类号：１０７２　文献标识码：Ａ　文章编号：１２０—２Ｏ０６５（２０Ｏ２）Ｏ２—０１８５—０４　氨氯地平是新一代的长效、碱性二氢吡啶型钙　通道拮抗剂，是第３代钙拮抗剂的代表。它和其他　的二氢毗啶型钙通道拮抗剂一样，是通过细胞上一　２临床应用及疗效　种与二氢吡啶相连的位点（Ｎ位点）起作用．影响钙　通道的特性。它的优越性是起效慢，作用持续时间　长，给药方便及副作用少。由于其独特的结构及药　理特性，已广泛用于治疗高血压和心绞痛。目前随　着临床应用和实验研究的进行，对其作用机理及治　疗效果有了更多发现，本文仅对其近年来的研究进　展做一简单Ｉ啊述。　１药理学特点　１９９５年　在美国心脏学会（ＡＨＡ）举办的第３５届　心血管流行病学和预防研讨会上，ＦｕｒｂｅｒｇＣＡ）和Ｐｓａ－　ｔｙ　ＢＭ　报告的一组临床研究结果触发了一场关于　钙拮抗剂的争论。他们提出，钙拮抗剂在发挥抗高　血压、抗心绞痛、抗心律失常作用的同时　可能导致　急性冠脉疾病、心衰、出血性疾病和缺血性脑卒中、　严重出血等不良副作用。因此钙拮抗剂，尤其是硝　苯地平，作为冠　病心肌梗死后的二级预防．不但不　能降低其心血管疾病的发病率，反而使其死亡危险　性增加。在对慢性心衰的治疗中，尽管钙拮抗荆能　降低心脏后负荷，却使心衰病人症状恶化，死亡率和　心梗发生率增加。这些事件的发生与药物的负性肌　力作用及反射性兴奋交感神经作用有关。研究显示　短效钙拮抗剂会使心衰症状恶化，使严重左心室功　能不全的病人死亡率增加　Ｊ。而１９９１年在Ｐａｃｋｅｒ　等　进行的２个短期的实验中（８～１２周）．用氨氯地　平治疗心衰，结果却显示氨氯地平可以改善病人的　症状，在提高运动耐量的同时不会对病人的心衰有　不良影响。　氨氯地平具有典型的硝苯地平家族分子结构．　同时又有一个独特的氨基酸侧链，与生物膜的膜磷　脂有高度亲和力，其很强的亲脂性使其聚集在血管　细胞膜脂质层内的位置很深。药物在这一部位聚　集，并由此缓慢地向钙通道的受体扩散，因此其起效　缓慢并具有持久维持的效应，这是抗高血压作用的　两个基本特点，也是选择最佳抗高血压治疗药物所　必需的。受体结合研究证实氨氯地平与二氢吡啶类　识别位点有竞争性高度亲和力，从受体解离比其他　相关钙通道拮抗剂慢得多，与苯脘胺类受体也有相　互作用，因此可能具有其他钙通道拮抗剂所不具备　的独特药理学性质＿Ｉ　ｊ。　关于药代动力学，同其他的二氢毗啶型钙通道　拮抗剂一样，氨氯地平首先经过肝脏代谢，形成无活　性的代谢产物，并主要由肾脏排泄，因此慢性肝病时　应减量应用。老年人因为肝血流量减少，而易于在　体内积蓄。氨氯地平吸收缓慢，需用药后６　１２　ｈ　达到血浓度高峰，长期用药其血浆水平升高，可能是　因为其半衰期延长所致。生物利用度为６０％　８０％，血浆蛋白结合率高，分布容积大，清除半衰期　３５—４８　ｈ，长期用药后会轻度延长。　近年在国外进行的７个大型实验（其中６个还　在进行中），学者们研究了氨氯地平对高血压及其他　心血管疾病治疗的临床疗效及远期效果，也有了另　人惊喜的结果。已经完成的Ｐｒａｉｓｅ　ＳｔｕｄｙＨ　证明，对　心功能３～４级，射血分数（３０％的心衰病人，氨氯　地平使非缺血性心功能不全组死亡率降低４２％，对　缺血性心功能不全组死亡率无明显影响。同时在氨　氯地平治疗组，血流动力学明显改善，恶化性心绞痛　较对照组减少，血压不稳定状态也少。Ｐａｃｋｅｒ等人　也对１８６个心功能２—３级的心衰病人进行了实验，　分成氨氯地平组及安慰剂组，所有的病人都给予地　高辛和利尿剂，８０％的病人还给予了血管紧张素转　作者简介：李晓宏（１９７０一），女，黑龙江太康人，住院医师，在读硕士研究生。　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１８６　徐州医学院学报ＡＣＴＡ　ＡＣＡＤＥＭＩＡＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＥ　ＸＵＺＨＯＵ　２００２，２２（２）　换酶抑制剂，结果显示氨氯地平组的病人运动耐量　明显提高，心衰症状明显好转。除临床观察结果以　外，在进行的一系列动物实验研究中，也证实了氨氯　地平同其他钙拮抗剂相比作用不同之处。　结果发现，用氨氯地平治疗后，冠脉系统中ＮＯ代谢　产物浓度明显增加，增加的程度与氨氯地平的剂量　相关。在用狗的冠脉系统进行的实验中发现给予血　管紧张素转换酶抑制剂后，血液中ＮＯ代谢产物浓　度明显增加，再给予氨氯地平，ＮＯ代谢产物浓度由　单独给予雷米普利的（１２２±１０）ｐｍｏｌ／Ｌ增加到同时　给予雷米普利＋氨氯地平后的（１６８±１４）ｐｍｏｌ／Ｌ。实　验还证实氨氯地平的这一作用可以被ＮＯＳ抑制剂Ｌ　—目前氨氯地平已经广泛用于治疗高血压和心绞　痛，其治疗单纯收缩期高血压的疗效与依那普利相　似。对老年人的降压效果与年轻人同样显著，氨氯　地平能持续２４　ｈ稳定控制血压，从而保护靶器官。　国外研究已证实氨氯地平有显著的抗心绞痛作用，　因心绞痛发作频率有明显的昼夜节律，早晨是发作　的高峰时间，而氨氯地平由于２４　ｈ稳定的血药浓　度，因此能持续２４　ｈ控制心绞痛发作，疗效优于硝　苯地平。　ＮＡＭＥ及缓激肽受体阻断剂ＨＯＥ　１４０完全阻断，　因此推测氨氯地平是通过缓激肽途径介导ＮＯ的产　生。　３．２抗细胞膜氧化作用　细胞膜和网状结构中的　不饱和脂肪酸特别容易被氧自由基损伤，跨膜蛋白　中的脂质发生氧化和过氧化会使膜通透性增高，继　而破坏跨膜离子梯度和细胞代谢过程。膜和脂蛋白　的氧自由基损伤是动脉粥样硬化发展的早期步骤，　脂质过氧化也参与包括　ｔｂ肌组织损伤在内的不可逆　的细胞损伤机制。钙拮抗剂长期应用后会在膜结构　中积聚，打断膜和脂蛋白中的脂质过氧化链反应。　钙拮抗剂的这一作用与其对膜的物理化学作用有直　接关系，而与其调节钙离子通道的作用无关。在钙　拮抗剂中，氨氯地平的热力学作用最强，能以高浓度　进入膜上碳氢化合物核心，抗氧化作用很强。实验　发现氨氯地平在很低的浓度（１０．０　ｍ＇，ｏＹＬ）时就可以　明显地抑制脂质过氧化物的形成，而在同样的浓度，　其他的钙拮抗剂（非洛地平，维拉帕米，地尔硫卓）则　没有这一作用　。在用肝微粒体膜进行的实验中　发现钙拮抗剂的抗氧化作用与其同膜脂质双分子层　的亲和力及调节膜的热力学稳定能力有关，带电的　氨氯地平与膜脂质双分子层的亲和力最大，具有最　强的热力学稳定作用（氨氯地平＞维拉帕米＞地尔　硫卓）　，因而具有很强的抗氧化作用。　３．３对血流动力学和神经内分泌的作用　慢性心　衰是一种“超负荷心肌病”，是神经体液以及各种生　长因子综台作用而导致心肌重构，从而引起心肌扩　张，室壁张力增加，心肌相对缺氧，进一步活化交感　研究结果还显示了氨氧地平对左心室肥厚的逆　转作用。高血压病人在无明显左心室收缩功能损害　表现时，往往舒张功能已经损害，伴有左心室肥厚，　而舒张功能的减退与长期的压力负荷增高有关。氨　氯地平每Ｅｌ一次，能有效减低高血压病人的左心室　重量，改善左心室的舒张功能。Ｋｌｏｏｅｒ等　用氨氯　地平单独治疗轻至中度的高血压病人，１６周后左心　室重量减少２０　ｓ，　，４ｏ周后减少了４３　ｓ，　，Ｌｏｍｂ￣－　ｄｏ等　比较血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂　氨氯地平的治疗效果，发现氨氯地平逆转左心室肥　厚的效果与血管紧张素转换酶抑制剂相近，而且不　伴有左心室容积及射血分数的改变。　３作用机制研究进展　３．１氨氯地平与ＮＯ　１９９０年，Ｋｏｉ，ｈ等研究二氢毗　啶型钙通道拮抗剂的血管选择性时发现，其引起的　血管扩张受内皮功能的调节，随后进行的实验，第一　次显示了二氢吡啶型钙通道拈抗剂可以改变内皮合　成ＮＯ。近年来越来越多的实验研究证实了二氢吡　啶型钙通道拮抗剂与ＮＯ的相关性，也有结果显示　氨氯地平的作用机制部分地与ＮＯ有关。研究发　现　”　氨氯地平的抗血小板凝集作用及调节心肌氧　耗作用被ＮＯ合成酶抑制剂Ｌ—ＮＡＭＥ抑制，在Ｌ一　精氨酸存在时，氨氯地平可使血小板ＮＯＳ活性增　加，同时伴有ｃＧＭＰ水平的增高。Ｆｏｌ＇ｉｆａ等人进行的　一神经和肾素血管紧张素系统，从而进一步加重心肌　重构的恶性循环。心衰病人症状的恶化及死亡率的　项实验证实，氨氯地平可以使心肌的氧耗量减少　最多达到（２３±４．５）％，而ＮＯ合成酶（ＮＯＳ）抑制剂Ｌ　增加与神经内分泌的激活有关。临床应用发现短效　钙拮抗剂在治疗高血压及慢性心衰时，使交感神经　活性增加，因此长期应用后使心衰病人症状恶化。　Ｋｒｏａｄａｓｅｈ等　用猪做实验对象，用长期快速起搏的　方法做成了严重的慢性心衰模型，观察应用氨氯地　ＮＡＭＥ可以完全阻断这一作用。在Ｌ—ＮＡＭＥ诱　发的高血压大鼠肾脏组织中ＮＯＳ活性明显降低，给　—予氨氯地平治疗后，ＮＯＳ活性恢复正常　”　。而　丑ｌａ【Ｉｇ等　“　用移植出的心衰病人的心脏进行实验，　平的疗效，结果发现氨氯地平在改善左心室泵功能　维普资讯 http://www.cqvip.com

徐州医学院学报ＡＣＴＡ　ＡＣＡＤＥＭ］ＡＥ　ＭＥＤ１ＣＩＮＡＥ　ＸＵＺＨＯＵ　２ＯＯ２，２２（２）　－１８７　的同时，对休息时血浆儿茶酚胺水平无明显影响，阻　止踏车运动时儿茶酚胺的增多，不增加休息和运动　时血浆肾素水平。另一个研究小组观察了氨氯地平　对相同模型的长期疗效，得出相似的结果。　３．４抗动脉粥样硬化钙拮抗剂具有良好的抗动　脉粥样硬化作用，主要在于防止新的血管损伤的形　成，延缓动脉粥样硬化的发展过程。钙拮抗剂的抗　动脉粥样硬化作用不依赖其降压作用，而且也不伴　有血脂的明显改变，但可使血管壁胆固醇的沉积减　少，并在整个治疗阶段维持这一作用。不同的钙拮　抗剂效果不同。氨氯地平由于具有高度脂溶性，易　于渗人脂质双分子层，在高脂饮食喂养的兔子模型　中，Ｎａｌｙｅｒ等发现氨氯地平抗动脉粥样硬化作用与　剂量相关，但并不改变血浆胆固醇水平。Ｔｈｃａｍｓ等　人还探讨了其作用机制。在动脉粥样硬化的发病机　制中，高胆固醇引起平滑肌细胞及内皮细胞表型的　改变，使之易于发生粥样硬化，其次胆固醇在细胞膜　及浆膜沉积，改变膜脂质双分子层的结构及功能，包　括膜对钙的通透性增加，细胞内钙离子浓度增高。　氨氯地平抑制胆固醇引起的平滑肌细胞对钙通透性　中。丑　，研究者用酶联免疫吸附法测定了病人血浆的　ＴＮＦ—ａ和几一６的水平，之后随机给氨氯地平或安　慰剂治疗２６周，再次测量上述指标，结果发现用药　前氨氯地平组和安慰剂组两种细胞因子水平无明显　差异，ＴＮＦ—ａ和几一６分别比正常人高６倍和１０　倍。氨氯地平治疗对ＴＮＦ—ａ水平无影响，但是几　一６比安慰剂组明显下降，而ＩＬ一６水平高的病人死　亡率也高。细胞因子在心衰的发病机制中的作用正　受到越来越多的重视，被认为有可能是一个重要的　作用因素，更多的研究结果表明心衰病人血浆中细　胞因子的水平增高。在体和离体实验结果显示一些　细胞因子对心肌收缩的抑制作用。氨氯地平抑制　ｉＮＯＳ的的表达，减少ＮＯ的产生，其治疗作用可能部　分与之有关。　３．６其他血小板的活化使血栓的形成增加，冠心　病发病增加。一些研究证实钙拮抗剂能改善血小板　的功能，抑制血小板聚集，减少血管收缩物质的释　放，从而改善心肌缺血。Ｆｏｉｌｓ等　设计了狗的冠状　动脉血栓模型，用肾上腺素后，血流减少，血栓形成　增加，阿斯匹林和氨氯地平都抑制肾上腺素引起的　上述反应，联合应用阿斯匹林和氨氯地平可以更有　利地抑制血小板的聚集。Ｃｈｏｕ等¨　发现氨氯地平　抑制胶原及凝血酶引起的血小板聚集，而且氧化血　的增加，且其抑制细胞增殖的浓度低于抑制钙通道　的浓度，提示其机制与抑制钙通道无关。Ｆｕｌｅｎｋｏ　等　用小角度ｘ线衍射分析技术（ｓｇｌａｌｌ—ａｒＩ出ｘ—　ｒａｙ　ｄｉｆｌ－ａｃｆｉ￣　Ｂ）发现，氨氯地平可以恢复脂质　双分子层的结构。早期抗动脉粥样硬化治疗的重点　红蛋白（ＮＯ的清除剂）及Ｌ—ＮＡＭＥ（ＮＯＳ抑制剂）可　消除氨氯地平的这一作用。他们还发现氨氯地平可　以减少胶原及凝血酶引起的血小板释放的血栓素。　集中于降低低密度脂蛋白，近来研究发现降低低密　度脂蛋白仅能使动脉粥样硬化的进展减少５０％　６ｏ％，君脉照影发现，降低低密度脂蛋白仅对纤维斑　块的减少作用明显，对早期病变及细胞增殖无显著　影响　，而氨氯地平可以抑制平滑肌细胞的增殖，　因此有人考虑了联合用药，为动脉粥样硬化和再狭　窄的治疗开辟新的途径。　３．５抑制细胞因子和ｉＮＯＳ人体内ＮＯＳ有３种，　内皮型（ｅＮＯＳ）、神经型（ｎＮＯＳ）和诱生型（ｉＮＯＳ）．前２　因此推测氨氯地平抑制血小板聚集的机制是通过　ＮＯ途径和抑制血小板释放血栓素来实现的。　减少缺血及缺血再灌注引起的损伤在心梗的治　疗中有重要作用。Ｎａｙｌｃｒ等　在动物实验中发现在　缺血后的再灌注会出现组织中内皮素水平的增高，　而预先给予氨氯地平后，明显减少缺血及缺血再灌　注引起的内皮素水平的增高，对心梗的病人具有保　护作用。　综上所述，第３代钙拮抗剂氨氯地平因其独特　的药理结构及生物特性，具有与其他钙拮抗剂不同　的临床疗效，随着临床应用及实验研究的进行，人们　种正常情况下即存在，所生成的ＮＯ有重要的生理　作用，ｉＮＯＳ产生于有内毒素和某些细胞因子刺激　时，可在数小时内生成大量ＮＯ，杀死微生物甚至肿　瘤细胞，这种过量生成的ＮＯ也对组织产生有害作　用。Ｗａｎｇ等　报道ＥＭＣ病毒感染可致小鼠心肌炎　对其作用机理将有更多的认识，从而在临床上得到　更好的应用。　参考文献：　［１］　ｒ『山ｓ，ｓｌ　０　Ｎ．Ｕｃｈｉｄａ　Ｓ，ｄ　ａｌ　ｐｈａｎｎａｎ￣ｉｎｅｔｉｃｓ　ｏ．　模型，在心脏组织和各种细胞都产生ｉＮＯＳ，氨氯地　平显著减少ｉＮＯＳ阳性细胞数量，Ｌ一精氨酸可逆转　氨氯地平的作用；氨氯地平和Ｌ—ＮＡＭＥ都能改善　心肌损伤，而地尔硫卓、维拉帕米不能。有报道说慢　性心衰的病人ｉＮＯＳ水平都增高　，Ｐｒａｉ￣一１实验　出ｐ　ｅ　ａｎｄ　ｏｃｃｕｐａｎｃｙ　ｃａｌｃｉｕｍ叽　日　Ｔ扰ｅ　∞【】］】Ｃａｒｄｉ￣　Ⅷ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．１９９４．２３（３）：４５６—４７２．　［２］　Ｎｏｒｄｌｍ￣ｄｅｒ　Ｍ．＾１ｍ　Ⅱｌ１　丁．ＡＩｃｃｒＭＱｍ　Ｂ．ｄ　Ｖ￣－ｕｌａｒ　ｒ哪　维普资讯 http://www.cqvip.com

１８８・　徐州医学院学报ＡＣＴＡ　ＡＣＡＤＥＭＩＡＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＥ　ＸＵＺＨＯＵ　２ＯＯ２，２２（２）　ｍｙｏｃａ￣ｉａｌ　ｓｅｌｅｃｉｔｖｉｔｙ　ｏｆ珊椭　ＩＩｅ　ｃａｌｅｉｍｎ　‘　☆∞ｔｏＭｉｅｄ　ｃｏｌ，２１１ＯＯ．３５｛２）：１９５—２０２．　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉ￣Ｅｊ］Ｐｈ．，ｍｎ￣ｄ　Ｔ￣ｄｅｏｌ，１９９５，７６（１）：５６—６２．　［１４］　ＸＰ，Ｋｉｅｈｕｋ　ＭＲ，Ｍｉｔａｌ　Ｓ，ｄ　ａｌ　Ａｍｌｏｄｉ＃ｎｅ　ｐｒａｎｌｅｅｓ　ｋｉｍｎ　［３］日ｋ　Ｕ，　Ｊ，Ｍｅｈｍ　Ａ．ｅｔ　．Ａ　ｐ￣ｅｅｔｌｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ．　—ｍｏ／ｄａ［ｅｄ　ｎｉｔｉｒｃ　ｏｘｉｄｅ　ｐｒｏｄｕｅｔｉｅｎ　∞∞ｒ－ａ　ｍ　ｇ　ｏｆ　Ｉ　Ｌ　晖　ｄｏｕｂｌｅ一埘ｎｄ，口∞∞岍　ｌ－由ｔｏ　ｃｏｍｐａｒｅｔｈｅ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ￣ａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｈｕｎⅫｌ　［Ｊ］？ａｎ　Ｊ　ｃ自ｒ　，１９９９，８４（４Ａ）：∞Ｌ一３３Ｌ　ｄｍ　ｃ　ｒｄｆｅｄｌｐｌｎｅｔｈｅｒａｐｙ神ｔｈａｔ　ｏｆｉｓｃｓｍｂｉｄｅ　ｄｌｎｉｔｍｔｅ　ａｎｄｔｈｄｒ　［１５］Ｍａｓｏｎ　ｌｉｐ，Ｗａｌｔｅｒ　，Ｔｎａｎｂｏ￣ＭＷ，ｄ　．Ｍ∞　ａｎｉｆｏ：ｄｄａｎｔ　ｅｏｍｂｌｎａｉｆＱｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈＢＢ　’ｅｎｌ　ｏｆ　ｃ　ｃ　ｃ口　ｅｓｄｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆａｌｉｕｒｅ［Ｊ］　ｅｆｅｃｔｓ　０ｆ　ｔｈｅ　ｃ｜ＬＢ　Ｂ。ｄ　ｄｉｌｌ　ｒ时　出ｎｅ　ｃａｌｄｍｎ　’目　ａｒｄｏｄｌｐｉｎｅ　Ｃｉｉ￣１］Ｂｌｔｉ｛ｌｌ，ｌ　，８２（　：１９５４—１９６１　［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃ．ａ￣ｉｄ．１９９９，３１（１／２）：２７５—２８１．　【４Ｊ　Ｇｏｌｄａｅｉｎ　ＲＥ，Ｂ０哪　ｓｌ，　嘟Ｄ，ｅｔ　ａｌ　Ｄｉｌｆｉｍｅｍｉｒ时渊　［１６］　Ｍａｓｏｎｌｉｐ，ＭａｒｋＩＴ，　１ｎｌ　Ｍｗ，直　．Ａｎｉｆｏｘｉ＆ｍｔ　ｐｌ　髓　—ｏｎｓｅｔ　ｃ０ｒ１日　ｈｅｍｆａｉｌｔａ￣ｉｎ　ｐ０　血　田ｐ　脚ｂｗｉｈｔ　ｅｏｆｌｙ　ｒｅ－　ｅａｌｅｉ￣］　￣ｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｂ　ｈ　ｉｎｌｅ，ａｅｉｆｏｍ［Ｊ］．　ＩＡＬＵ￣ＯＩ１ｉｎ　０ｔｌｆｒａｃｔｌｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｅｕｌａｔｉ￣ａ，１９９１，８３（Ｉ）：５２—６０．　Ａｍ　Ｊ　Ｃａｎ：ｌｉｄ．１９９９，８４（４Ａ）：１６Ｌ一２２Ｌ．　［５］Ｍｕｌｉｆｅｅｎｔｅｒ　Ｄｉｌｉｆ￣ｐｏｓｔｌｎｆａｒｃｉｆｏｎ　ＴｒｉａｌＩｉｅａｅ　曲ｃＴ　．１１｜ｅ　ｅｆｆｅｃｔ　［１７　Ｊ　Ｋｗｒｒｌ：ａｃｈ嬲，ＣｌａｉｒⅢ，Ｈｍｄｒ［ｃｋ　霄．ｄ　？ａｄｏｄｉｐｌｎｅ　ｔｈ唧　ｍ　ｆｏ　ｄｉｌｉｆａｚｅｍ　ｏｎ　Ｔｎ　恒　ｎ　ｏｎ如ｒｏｙｏｅ．，ｕｄｌａｌ　ｉｎｆａｃｔｉｏｎ　ｃ叩伊　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ：１ｌｅ　屿哪　ｃ　ａｎｄ　ｎａ曲ＩＩ口ｍⅡｌ丑Ｉ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｔ　［Ｊ］．Ｈ　Ｅｔ】　Ｊ　Ｍｅｄ，１９８８，３１９（７）：２６８—３９２．　ｒｅｓｔ　ａｎｄ如ｔｒｅａｄｍｉｌｌ　ｅｒｄＢｅ［Ｊ］Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｄ，１９９９，８４（４Ａ）：３Ｌ　［６］ＰａｃｋｅｒＭ，Ｎｉｅｏｄ　Ｐ，Ｂｉｊｗ　Ｒ．ｅｌ　ａｌ　Ｐ．，ｍｄｅｍｌｚｅｄ．ｍｕｌｔｉｃｅｎｔ￣＊，ｄｏ￣ｂｌｅ　—ＩＳＬ．　一　【Ｉｄ，一日ｃｄⅪ一ｔｏｍ，ｌｅｄ刳　ｍｏｆ∞ｎ　ｐ＿啪　ｍ￣ｅｎｔｓ　山　［１８］Ｔｕｌｍｌ￣ｏ＂ＩＮ，Ｂ—Ｊ，Ｌｍ　一ｌ￣ｅｉｎｔｏｆ　Ｌ，ｅｔ　Ａｔｈｅｔ￣ｍｔｏａｉｍ　ｒｄ］ｌｆ—ｍｏｄ￣ａｌ８　ｈｅｍ‰ｌｍ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　ｔｏｌｌ　Ｃａｎ：ｌｉｏｌ，１９９１，１７（２）：　ｗｉｌｈ　ｍｎｌｏｄｌｐｌｎｅ：ｅｅｌｌｓ　ｌｅｓｌｃｔｍ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐＲＥＶＥＮＴ　Ｔｆｉ￣［Ｊ］Ｊ　Ｃａｒ－　２７４Ａ．　ｄⅧ日　ＰＩＬａｍｌ　．１９９９，３３（ｓ，￣ｌ　２）：ＳＩ７一￥２２　［７］ＰａｃｋｅｒＭ，ｏ　呻　ｒＭ，０’Ｃｏ．ｎｏｒ　ＣＭ，ｄ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆⅫ　ｒＩｅ　【１９］Ｋｒ棚Ｔ　ｈ　ＤＭ　Ｉ￣ｒｍｔｓ　Ｈ　ｄ—ｌｏ＇ａｚ￣ｎｇｔ｝唧ｙ：ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｂｄ＊一　ｍ　出哼ａｎｄ　ｒ岫埘畸ｉｎ　ｓｅｖｅｎ￣ｃ　ｃ　ｈｅａｒｔ缸Ｉ魄［Ｊ］．Ｎ　Ｆ』　Ｊ　Ｅ　０ｆｍ￣ｌｏｄｉｐｉｎｅ且ｓ且ｎ且ｎ【　ｍ自ｃ１ｅＴ　ｃ　８　［Ｊ］．１ｎｔ　Ｊ　Ｃｍｄｌｄ，　Ｍｅｄ．Ｉ９９６，３３６（１５）：１１０７一ＩｌＩ４．　１９９７，６２（ｓｕｐｐｌ　２）：ＳＩ１９一Ｓ１２４　ｌ￣ｏｎｅｒＲＡ，Ｓｏｗｅ￣ＪＲ，ＤｉＢｅ￣ｍＧＦ，ｄ　．Ｅｆｆｅｃｔｏｆ　０ｄｉ　ｅｍｌｄｔ　【２０］Ｗａｎｇ　，Ｍａｌｍｍｌ￣Ａ，ＹａｍａｄｅＴ，ｄ　．Ｂｅ￣ｄｌｅｌａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆｒｏｌｌ—　ｖ∞　ｄｄ　【ｒ　ｔｈｅ　ａｎ￣ｏｄｌｐｉｎｅ　目由ｃｏｒｍｒ￣ｎｎｔ：／　［　．　ｌ础　ＩＩｅｉｎ　Ｂ　日ｅｍ，：ｄｅｌｏｆｅｏｎｇｅｓｌｔｖｅ　ｈｅａｒｔｆ￣ｍ＇ｅｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ＊ｑｒａｌ　Ｊ　Ｃ宕ｌ【　哪ＰＩＩａｍｌａｃｄ．１９９５，　：４７１—４７６　ｍｙｏｃｔｒｄｉｔｌｓ．Ａ　ｐ０　ｅ　ｉｎｅｅｈａｒｄｓｍ吐　ｉｎｈｉｂｉｔｌａｎ　０ｆ　ｎｉｔｉｒｃ　ｄｅ　［９］ｈ３ｎｌ｝，ｘｏ￣ｏ　Ｍ，Ａｌｌｉ　Ｃ，ｍ　【ｌｏＭ，ｄ　Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｅｆｅｃｔｓｏｆ口一　ｏｄｕｃｄ∞［Ｊ＝．Ｃｉｍｕｌａｈｔｍ，１９９７，９５（１）：２４５—２５１．　ｇｏｔｅｎｇｎ一一　ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂ￣　ｅａｌｃｌｕｍ　ａｎ　ｍｔｈｅ　［２Ｉ＿　Ｈ　ＧＡ，ＴｓａｏＰＳ，【毋哪陋，ｅｌ　Ｅ　ｉｍ　０ｆｉｎｄｕｃｉｂｌｅｍ—　ａｎｄ】出ｖｅｍｎｄｅ￣　ｅｓｓｅｎｆｉ￣ｈｙｐｅ＿　ｍ［Ｊ］Ａｍ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ．　Ｕｌｅ　ｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｒｔ缸　［　Ｃｉ￣ｅｕｌａｌｉｕｎ．１９９６，　Ｉ９９７。１３４（３）：５　一５６４　９３（６）：１０８７—１０９４．　【１０］０州ＴＣ，Ｌｉ　ＣＹ，ＹｅｎＭＨ。ｌｅ　．ＡｎｆｉｅＭｄ￣ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｍｌｏｄｉ＃ｎ￣：　［２２］ＭｄＩ１口阻，Ｓｏｘ＇ｅｍ￣ＬＣ，　ＪＫ．ｄ　ＲｄｅｄｗｔｏＭｎｅｓｉｎ　ｔｈｅ　姻ｉｕｅ　ｍ　岫－龇ｔ｝删　ａ　ｒｉｆｂｌｅ　ｅ　ｍｅｄｉ￣ｐｏｒｏｆｓ［Ｊ］．　—ｈ　０ｆ　ａｅｔｌｏｎ　０ｆｍｎｌｏｄｉｐ￣ｅ：ｔｈｅ　ＰＩＬＭＳＥ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａ　Ｔｒｉａ１．　Ｂｉｏｄ￣ｍ　ＰｔＬ卸　。１９９９，５８（ｔｏ）：１６５７—１６６３．　ｈ酬　Ｐ，￣ｍｄｅｍｌｚｅｄ　ＡＴ　Ｓｍ＇６ｖ，ｄ　Ｅｖ￣ａｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　【ＩＩ】Ｆ￣ｆｉｍＰＲ，丑Ｉ　ＸＰ．　出ＤＲ，ｄ　．Ｎ０ｍＭｎｌａｌｍ　ｙ０　ｌｉｌ　Ｃｏｉｌ　Ｃ￣ｄｌｄ，１９９７，３ｏ（１）：３５—４ｌ　０２哪吼Ⅱｒ　∞ｉｎｔｈｅ　ｎｏｎｔｈｍｌａ￣　ｍ出：皿ｍｔｄｄｔｌｍａｌｍｅｅｈａｎｉ￣　【２３】Ｆｄｂ　ＪＤ．Ｉｎｋｉｌ￣ｄｏｎ　０ｆ　训直　岫ｉｎ　ｖ０　ｍ￣ｌｏｄｉｐｌｎｅ　ａｅｔｌｏｎｏｆ　ａｍｌｏｄｉｐＭｅ［Ｊｊ　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈ￣ｋａ，１９９９，２７６（６）：１１２Ｏ６９—　ｒｒｌ　ｗｉｔｈ　ａｓｐｉｉｒｎ［Ｊ］ｌｎｌ】Ｃａｒｄｉｄ，１９９７，　（ｓｕｐｐｌ　２）：　１１２０７５　Ｓｌｌｌ—Ｓｌ１７．　［１２ｊ　１　０　ＡｔＫｃｔ￣ｙａｓｈｉ　Ｎ．Ｋｉｍｕｒａ　Ｋ，ｄ　ａ１．Ⅱ　出０ｆ皿　：ｔｅ　【Ｍｊ　Ｎａｙ｜ｅ￣ＷＧ，Ｏｕ　ＲＣ，Ｇｕ　Ｘｔｔ，ｅｌ　．Ｅｆｆｅｃｔ　０ｆｍｈ￣ｄｉｐｔｈｅ　ｐｒｃ￣ｍｔ一　ｄａｕｇｓｍ【ｌ　ｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｍｉｍｓｅ　嘶ｉｎｔａｔ　ｋ　［盯．　Ｉｍ，　∞Ｉ∞　ｃｈＢ　—Ｉｑ　∞一ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｉｎ∞ｒ　∞∞ｄ　１９９６，４９（ｍｐｐｌ　５）：Ｓ１３８—５１４０．　ｈｔｅｌｉｎ一１　ｂｌｎｄ￣ｇ　ｓｉｔｅ　ｄｍｓｌｑ［１］　】Ｃａｒｄｉｏｖａｓ￣Ｐｈａｒｍａ，１９９２，２１）　【１３】　ｘＰ，ＸｕＸＢ，Ｈ日８ｊｌｅｔｔｉＡ，ｅｔ　Ａ　山ｅ　ＮＯｐ　（３）：４１６—４２０．　ｄｎｃｔｉ￣ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍ　ＡＣＥｉｎｈｉｈｌｔｏｒ　Ｊ　＿ｋｉｒｆｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　收稿日期：２００１—０９—１７惨回日期：２∞２—０２—２３　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｉｎ　ｃａｎｉ￣ｃｏｒｏｍａｙｍｉｅＮ［Ｊ］．Ｊｏｍ　Ｐｈａｍｍ－　本文编辑：李听　规范使用法定计量单位　计量单位实行国务院１９８４年２月颁布的《中华人民共和国法定计量单位》，并以单位符号表示，计量单位与单位符号按　１９８７年中华医学会编辑出版部编辑的《法定计量单位在医学上的应用》一书。注意单位名称与单位符号不可混台使用，如ｍｇ．　ｋｇ＿。‘周。。等；单位符号中表示相除的斜线不能多于１条，后者可采用负指数幂的形式表示，如ｍ　ｄ应用ｍ　—　～．ｄ　表示。　用光密度（Ｄ）代替“吸光度（＾）　，Ｄ为斜体字。在敏述中，应先列出法定计量单位数值，而把旧制单位括在后面，如１０　ｋＰａ　（７５珊ｒｔ　）；如同一计量单位反复出现，可在首次出现时注出新旧单位的换算系数，然后只列法定计量单位　人体的血药稚度　测定同人体其他检测值一样，以Ｌ为单位，不用ｎｌｌ或　。　ｆ