糖尿病天地’临床刊２０１０年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ 临床综述 回眸２００９年的动脉粥样硬化研究 桑斯等 【摘要】本文总结了过去一年内在动脉血栓形成方面的重要进展．特别强调了危险因素和疾病的标志物，以及成像的 进展和治疗的进步。认真搜查了在Ｅｎｇｌｉｓｈ和ＰｕｂＭｅｄ上发表的心脏病学和美国国内医学的所有上述３个类别相关研究的主 要学术期刊。基于临床意义和科学价值选定了代表性的文章。 心血管风险和／或疾病的标志物 ２７，０００名患者参与的研究中，强调了脂肪和瘦肉 量的差异，指出腰臀比是一个比体重指数更强的研 传统危险因素 究心肌梗死风险的独立标志。越来越多的证据表明 早期发现和风险分层仍然是动脉血栓形成研究 了暴露于一般水平的空气污染是～个新的危险因素 重点的一部分。在探索新的疾病标志物的同时，一 的重要性，其与载脂蛋白Ｅ基因敲除小鼠的血管 些报告中强调了传统危险因素的重大影响。心血 炎症增加和动脉粥样硬化形成相关。 管疾病已成为全球主要的死亡原因（图１）。此外， 身体标志物 动脉高血压、高胆固醇血症、吸烟导致的危险因 踝肱指数作为周围血管疾病的指示器，在校正 素与死亡率相关联。尽管风险因素在很大程度上处 了潜在的混杂因子后，异常低（＜１．１）或高（＞ 理和控制不足，但是一项大型国际调查表明动脉血 １．４）的踝肱指数可以预测普通人群中心血管事件 栓形成患者的风险预测在世界各地是相似的。肥胖 的发生增加。此外，关于动脉硬度测量的预后意义 作为一个独立危险因素，其日益增长的影响受到了 的前瞻性研究证据不断得到积累，特别是大动脉脉 特别的关注。许多大型、前瞻性研究表明，在男性 搏波速度的测量。 和女性，各个年龄和种族群体中不仅肥胖而且超重 血清生物标志物 都与死亡率的增加独立相关。在一项全世界范围的 炎症和动脉血栓形成之间联系的重要性被迄 作者单位：美国纽约西奈山医学院 今为止已发表的最大型的研究重申，其评估了有 糖尿病天地．临床刊２０１０年６Ｂ第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ・６ 图１．世界范围内不同疾病所致死亡比例 Ｃ■ ｏ’，囊●ｏｕｌＩ■ ｄＩ■■囊●●● ＡＩＤＳ￣获得性免疫缺陷综合征，ＨＩＶ－－｝，，￣类免疫缺陷病毒。 症状的颈动脉斑块的组织学特征，研究中炎症表 脂联素是另一个受到重要关注的血清标志物， 现出与斑块的不稳定性最强的相关性。Ｃ反应蛋 它是一种具有抗炎和抗动脉硬化特性的脂源性肽。 白的作用和影响（ＣＲＰ）仍是关注的主要焦点。 虽然其血清浓度的降低被主张作为冠心病事件的强 来自达拉斯心脏研究（Ｄａｌｌａｓ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ）的 力预测因子，但是一项大型的，前瞻性研究和伴随 数据显示，Ｃ反应蛋白浓度与亚临床动脉粥样硬 的前瞻性调查研究的ｍｅｔａ分析显示二者之间是一 化负荷没有关联，这表明它们反映了疾病的不 个适中的，不是很重要的关联。关于止血标志物， 同方面。为了了解血清ＣＲＰ水平变化的来源， 纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制剂一ｌ和Ｄ一二 Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ后代队列研究的亚组分析报道了有 聚体水平的升高与心血管事件的发病率升高独立相 １２个临床变量（即跨越传统的危险因子）解释了 关，而因子ＶＩＩｃ与其呈负相关。血小板基因髓系 ２６％的ＣＲＰ浓度变化（单独体重指数就解释了 相关蛋白ｌ４是一种调节白细胞粘附的趋化剂，通 １５％）。此外，发现了与ＣＲＰ水平独立相关的单 过测量它的表达，对炎症反应与凝血作用的相互关 核苷酸多态性，但它只能解释总变化的１．４％。Ｃ 系进行了评价。与疾病稳定组比较，急性心肌梗死 反应蛋白是一个旁观者还是疾病进展的促成者仍 患者均髓系相关蛋白１４血浆浓度较高。最重要的 然是一个有争议的问题。新近发现ＣＲＰ潜在的 是，其血清水平前瞻性预测心血管事件的能力超出 促动脉粥样硬化作用包括诱导基质金属蛋白酶一１ ＣＲＰ和传统危险因素。 和一１０的分泌，和使动脉粥样硬化过程中的一个 脑利钠肽（ＢＮＰ）在一些病人群体中预测未来 主要调节因子核因子Ｋ Ｂ活化。然而，在对超过 心血管事件能力的证据不断得到积累。Ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅ ３０００名女性进行的评价ＣＲＰ的单体型与代谢综 研究的结果证实在校正了传统危险因素，ｃ反应蛋 合征表型分布的研究中并没有显示此临床背景下 白，多支病变，左心室射血分数后，稳定型心绞 ＣＲＰ的因果作用。 痛和血浆ＢＮＰ水平升高的患者心血管风险显著增 ２８０ 糖尿病天地‘临床刊２０１Ｏ年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ Ｎ ２急性冠脉综合征后Ｈ—ＦＡＢＰ（心脏型脂肪酸结合蛋白）的预测价值 Ｉ‘－ 舌 告 墨 耄 葛 茎 ＢＮＰ＋，＇ｌｒｒＨ．ＢＮｐ●，ｔｌ＇＿ ＢＮｐ－，１广ｌ ●ＩＢ Ｐ－￣ｌ＇ｎ－ 》ａ 在ＯＰＵＳ—ＴＩＭＩ ｌ６研究中通过脑利钠肽（ＢＮＰ），肌钙蛋白ｌ（Ｔｎ）或心脏型脂肪酸结合蛋白（ｔＩ－－ＦＡＢＰ）的基线浓度对 心肌梗死（ＭＩ）或充血性心力衰竭（ＣＨＦ）的死亡率进行分层。ＢＮＰ＋＝脑利钠肽＞８０ ｐｇ／ｍｌ；Ｔｎ＋：肌钙蛋白Ｉ＞ １．５ ｎｇ／ｍｌ。 加。此外，急性事件后持续升高的ＢＮＰ水平表明 这些个体仍处于较高的风险。在校正了传统的风险 因素后肌钙蛋白Ｉ可以预测老年男性的死亡率和冠 脉疾病的发生，这表明亚临床心脏损伤对预后的影 响很大。来自ＯＰＵＳ ＴＩＭＩ（不稳定冠脉综合征 患者中奥波非班的应用，心肌梗死患者的溶栓治疗） 防评估）研究中，其二级预防的研究也得到了相似 的结论。在另一项包括传统预测因子的多变量模型 中，几个生物标志物（Ｎ末端脑钠肽原、可溶性细 胞间粘附分子１、尿微量白蛋白、可溶性白细胞介 素１受体拮抗剂和纤维蛋白原）仍然与心肌梗死、 卒中或心血管死亡风险显著相关。但是，对多个生 物标志物组合进行评估，发现只有Ｎ末端脑钠肽 原的加入为该模型增加了预测的准确性。虽然这些 结果对于用于预测特定后果或选定病人群体的血清 标志物的量化不是必须的，但它们再次强调了传统 的、可改变的风险因素的重要性。 １６试验的一项亚研究评估了心肌对损伤作出反应时 释放的另一种蛋白质心脏型脂肪酸结合蛋白的预后 意义。在急性冠脉综合征发生后的１０个月的随访中， 即使在解释了临床变量、肌钙蛋白Ｉ或脑利钠肽的作 用后，具有高浓度心脏型脂肪酸结合蛋白的受试者 更可能遭受死亡、心肌梗死或充血陛心力衰竭（图２）。 内皮细胞的修复和祖细胞 血清标志物对传统危险因素的临床意义 内皮祖细胞（ＥＰＣｓ）源自不同的器官（主要 来自ＡＲＩＣ研究（动脉粥样硬化风险的社区研 究）的一篇报道对个别生物标志物测量的实际价值 提出了质疑，在这项研究中从１５，７９２例个体中确 定了关于炎症、血栓形成、氧化应激、内皮功能或 为骨髓），在由危险因素或其他机制导致的内皮损 伤的内源性修复机制中发挥重要的作用。ＣＤ３４＋ ＥＰＣｓ的低血浆水平与不同的心血管危险（包括代 谢综合征）相关，而且是高Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ风险评 慢性感染的ｌ９种新型标志物。传统危险因素没有 预测冠脉疾病５年发生率的能力，或只有轻微的作 用，新的生物标志物及ＣＲＰ使这一能力得到了改 善。包括３，１９９名患者参加的ＨＯＰＥ（心脏事件预 分的独立预测因子。一些研究发现ＥＰＣ水平与动 脉粥样硬化程度呈负相关。这些结果表明持续的血 管损伤合并修复能力的不足可能会增加动脉粥样硬 化发展。然而，与之矛盾的一项研究报告说，高数 糖尿病天地．临床刊２ＯｌＯ￣６ｆｌ第４卷第６期ＤＬａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ！， ・！ 赋＿ ． ．图３斑块炎症和结合珠蛋白变异 Ｈｐ １－１ Ｉｒ￣ｉｍａ Ａｄｖｅｎｔｉａ 插ｉｉｔ和条形图比较含有结合珠蛋白（Ｈｐ）ｌ一１或Ｈｐ２—２基因型的裁脂蛋白Ｅ基因敲除小鼠的动脉粥样硬化中巨噬细胞含 量。含Ｈｐ２—２的斑块中巨噬细胞浸润增加（用黑箭头表明）。 量的ＥＰＣ和血管造影术显示的冠状动脉疾病的严 ｏ翻田￡ｃＩ＾．】 露暑 ｛毫协 ¨住伯鑫§。２ ｏ 加。这些影响已在体内被证实，在载脂蛋白Ｅ基 重程度独立相关，从要求心肌血运重建术的患者中 因敲除的结合珠蛋白一２转基Ｎｉｌ，鼠中显示铁质沉 得到了最高的数字。因此，我们对ＥＰＣ水平和疾 积、脂质过氧化和动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞积 病之间的相互作用的认识仍处于发展中，需要更多 累的增加（图３）。 的研究。Ｌｅｏｒ和Ｍａｒｂｅｒ曾优雅的争议，强调了在 未了解内源性内皮祖细胞的病理生理作用前试图进 动脉血栓形成的影像学 行临床研究的潜在缺点。 有创技术 遗传标记物 血管内超声（ＩＶＵＳ）作为评估冠状动脉粥样 硬化负荷的有力工具，其地位在２００６年得到了巩 与心血管风险增加相关的新的遗传多态性包括 固，单独的腔内血管造影术或心血管危险因素的评 维生素Ｋ环氧化物还原酶基因变异，此基因参与 估不能可靠的预测冠状动脉粥样硬化负荷。连续的 凝血因子或内皮型一氧化氮合酶的合成，而后者是 血管内超声显示疾病的进展是与不受斑块程度限制 保护性分子一氧化氮生成所必需的。虽然如此，但 的异常重塑有关，而斑块的稳定和消退都伴随着紧 是一项大型ｍｅｔａ分析纳人了针对７种止血基因的 缩重塑。一项应用ＩＶＵＳ和射频数据分析（虚拟组 １９１项研究（样本量＞１５０，０００），凸显出对于识别 织学）对要求介入的病人的３支主要冠状动脉进行 具有临床意义的遗传多态性所遇到的困难。只有因 评估的研究显示即使相似的腔内横截面积，至少有 子Ｖ和凝血酶原基因的２个变种显示出了与冠状 ｌ处斑块破裂的病人其斑块负荷增大。此外，在治 动脉疾病的联系但是较弱。另一种引起兴趣的多态 疗部分的讨论，血管内超声研究提供了抗动脉粥样 性与结合珠蛋白有关，其发挥防御机制负责在发生 硬化治疗有益作用的重要机理方面的解释（图４）。 斑块内出血时对抗细胞外血红素的有害影响。两种 冠状动脉血管内视镜是预后分层的潜在工具。 常见的等位基因存在于结合珠蛋白核心（分别为１ 在一项超过５００名患者的前瞻性评估中，黄色斑块 和２），结合珠蛋白一２等位基因与结合珠蛋白抗氧 的有无及数量（黄色斑块指的是脂核大而纤维帽薄 化和抗炎活性的降低有关，其结果导致血管损伤增 的斑块）与急性冠脉综合征的发病风险独立相关。 糖尿病天地－临床刊２０１Ｏ年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ 图４ ＬＤＬ—Ｃ与冠状动脉疾病的进展 一ｕｅ２口 ｃｌ９ 皇。量ｐ９ ＣＡＭＥＬＯＴ ／●Ｐｒａｖｌｕ ． Ｉ｜ｎｌｏ≯ 蓉主 ＰＩ曩ｃｅｔ Ｏ／ ／ ￣０ Ａ－Ｐ ＩｕＲＥＶＥＲＳＡＬ／ ６ Ａｔｏｒｖａｅ￣ｔｔｎ ／ …ｒ－…啪 ’’ ５移 ６ｏ ７０ ８０ ９０ １００ １０ １２０ Ｍｅａｎ Ｌｏｗ・０Ｉ 嘶Ｕｐｏｐｒｏｔｅｔｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＋ｒｒ￣ｄＬ 从几个血管内超声试验看血浆ＬＤＬ—ｃ水平与疾病的进展／转归（对粥样斑块体积百分比变化的中位数进行量化）的关 系。 计算机断层扫描 性预测值分别为９８％、５４％、５０％和９９％。随后， 在ＭＥＳＡ（动脉粥样硬化的多种族研究）试 一个对２９项研究（＞２，０００例患者）所做的荟萃 验中，在没有临床症状的心血管疾病（或已治疗的 分析比较了大于或等于ｌ６层的多排螺旋ＣＴ和侵 糖尿病）人群中，冠状动脉钙化分布的新参考值是 入性血管造影这两种方法，得出了上述参数的值分 有用的，不仅根据年龄和性别，而且根据种族对冠 别为９６％、７４％、８３％、９４％。在慎重分类的基础上， 状动脉钙化程度的解释进行了改善。来自同一群体 研究者排除了４．２％不可被评估的冠脉部分，并包 的数据表明，需要药物治疗的高脂血症的流行率约 括了６．４％未被评估的冠脉部分后得出了上述研究 为３０％，但余下的约４５％的受试者中检出有冠状 结果。一个显著的趋势是６４层扫描仪的精确性有 动脉钙化，而且其中７％的受试者冠脉钙化积分＞ 了小的改善。这些结果突出了一个温和的特异性和 ４００，表明高心血管病风险。类似的观察数据促使 高的阴性预测值，对降低患者中度疾病的流行有潜 专家达成共识，在由年龄和性别界定的无临床症状 在的作用。 的处于中等风险的人群中提出了一个新的一级预防 心脏磁共振 模式，该模式以普遍的非侵入性的动脉粥样硬化的 另一个对冠状动脉造影联合多排螺旋ＣＴ（４层 影像学为指导。（尤其是动脉内膜中层厚度和冠状 和ｌ６层）或核磁共振成像（ＭＲＩ）的５０项研究所 动脉钙化积分）。 做的荟萃分析显示，目前多排螺旋ＣＴ有较优越的 Ｇａｒｃｉａ等人报道了在１８７名患者中应用１６层 性能（图５）。ＭＲＩ的延迟强化可获得更多相关信息。 多探头计算机断层扫描（多排螺旋ＣＴ）和冠状动 为了评估亚临床心肌损伤的预后意义，在一项研究 脉造影对冠脉的狭窄程度进行定量测定，第一次对 中显示即使在风险因素、冠状动脉解剖、射血分数、 两种方法进行了多中心比较。在这项分析中，包括 室壁运动异常等因素校正以后，最新形成的心肌疤 了所有不能评估的冠脉部分（２９％）作为阳性结果 痕的存在是对心脏事件和死亡率最强的预测器。而 之后，两种方法合用对于发现每个病人管腔直径狭 且，磁共振确定的梗周区（ｐｅｒｉ－ｉｎｆａｒｃｔ ｚｏｎｅ）范 窄大于５０％的敏感性、特异性、阳性预测值、阴 围被确定为心血管疾病死亡率的一种新的独立预测 糖尿病天地．１临床刊２０１０年６月ｇｇ４￣－第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ・６ 图５冠状动脉造影联合ＭＲ Ｉ和ＭＤＣＴ的诊断性能 １ １ ％ ） ∞∞∞ ∞∞的｛；； ｏ 口 ｌＲＩ ■ＭＤＣＴ ￣ｎｓｌＵｖｉｔｖ Ｓｐｅｃｄｆｌｃｄｔｖ ＰＶ ＮＰＶ 此较了纳入不可估计的冠脉部分后冠状动脉造影联合ＭＤｃＴ和ＭＲＩ的敏感性、特异性，阳性预测值（ＰＰＶ）、阴性预测 值（ＮＰＶ）。 因素。此外，ＭＥＳＡ的一项亚组研究运用磁共振心 于检测炎症活性。 肌标记发现动脉粥样硬化的程度与局部心肌收缩和 分子成像 舒张功能呈负相关，提示了在明显的心肌衰竭之前 分子成像发展成为评价疾病活动的工具，它是 亚临床动脉粥样硬化所造成的早期负面影响。 指对动脉粥样硬化的发生和进展过程中已知的特定 无创性血管壁的可视化 分子进程进行可视化。新型成像探测器能够探测到 Ｄａｌｌａｓ心脏研究的数据表明，与应用钙化积分 体内血管粘附分子一１的表达或基质金属蛋白酶的 相比，往往更经常应用ＭＲＩ对主动脉斑块负荷进 活动。而且，作为治疗药物载体的高亲和性分子制 行量化来检测亚Ｉ临床动脉粥样硬化。另一项调查研 剂合成的可能性也被探讨。２００６年对动脉粥样硬 究中描述，腹主动脉和冠状动脉复杂斑块的关联与 化形成中新生血管和斑块易损性的作用进行了详细 全身性的动脉粥样硬化不稳定性一致。其中对ｌ ５４ 的回顾，以及将定位到整合素ｃ［ ｐ 的纳米粒子 例无症状的颈动脉狭窄５０％至７９％的患者应用多 与烟曲霉素（一种抗血管生成剂）结合，试图减少 对比度、高分辨率的磁共振成像进行远景评估。发 动脉粥样硬化实验模型中的新生血管。该药物成功 现了几个斑块特征（斑块内出血、大坏死核、最大 地减少了新生血管的数量（通过组织学证实），而 管壁厚度，特别是薄或破裂的纤维帽）为以后的同 这些行动在体内可以通过ＭＲＩ进行跟踪。 侧脑血管事件的强烈预测因子。此外，通过测量第 一次通过颈动脉斑块的血流动力学模型发现巨噬细 治疗 胞含量和新生血管的程度相关度强，支持其在炎症 活动和斑块易损性的检测方面可能发挥作用。在强 风险因素管理 调联合应用不同的成像方式的重要性方面，Ｄａｖｉｅｓ 几个试验评估了生活方式改变对心血管风险的 等人指出了联合应用ＭＲ［和１８氟脱氧葡萄糖正电 影响。在绝经后妇女组成的大队列人群中，低脂肪 子发射断层扫描在确定病变的罪魁祸首（图６）方 饮食对心血管病危险因素的影响是中等的，并且没 面的潜在用途，前者用于进行斑块可视化，后者用 有降低随访８年后的心血管事件的发生。另一方 糖尿病天地’临床刊２０１ ０年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ 面，在对高风险患者的较小试验中发现与低脂饮食 相比，地中海饮食显著减少了风险因素。除了众所 周知的运动的益处之外，在年龄较大的人群中，日 常活动中高水平的能量消耗与存活率的增加潜在相 关。另一个对４０～７５岁健康男性所做的大型前瞻 性队列研究（ｎ＝４２，８４７）中，估计超过６０％的主 要冠状动脉事件可以通过健康的生活方式避免（如 规律运动，不吸烟，控制体重，适度饮酒以及健康 饮食）。几个试验评价了伐尼克兰的疗效，伐尼克 ，兰是一个新的Ｏ【 ｐ 烟碱样乙酰胆碱受体部分激 动剂，用于戒烟。经过ｌ２周的治疗后，连续１年 不吸烟率伐尼克兰组（２３％）明显高于安非他酮组 （１４．６％）或安慰剂组（１０．３％）。大麻一ｌ受体阻 断剂拮抗剂利莫那班用于减轻肥胖和超重患者的体 重，在ＲＩＯ—ＮＡ（利莫那班在北美肥胖者中的研究） 试验中利莫那班能显著的降低体重并在心血管代谢 危险因素方面取得了有利影响。然而，这些益处在 停药后就消失了。 ２００６年发布了动脉血栓形成事件二级预防的 最新指南。然而，对规定的治疗缺乏依从性仍然是 一个普遍存在的问题。在这方面，一项研究建议在 一级和二级预防中将多种药物组合固定在单一的药 片中（即多效药丸）。 一些研究针对新的心脏病危险因素的治疗进行 了评估。尽管以前的研究证据表明同型半胱氨酸与 心血管疾病独立相关，但是一些大型、随机、安慰 剂对照试验并没有显示出用叶酸和维生素Ｂ ／Ｂ 补充剂降低同型半胱氨酸水平的益处，实际上表明 了不利影响的趋势。 调脂治疗 几项研究探讨了高强度他汀类药物治疗的保护 作用。４项研究（ｎ＝２７，５４８）的荟萃分析表明，高 强度他汀类药物治疗不仅显著降低冠心病的死亡率 或心肌梗死率，而且显著降低心力衰竭的发展或反 复梗死的发生，其中这４项研究包括关于稳定性疾 病的研究（ＴＮＴ［治疗的新目标］和ＩＤＥＡＬ［通过 强化降脂大幅度降低终点事件的发生］）或关于急 性冠脉综合征的研究（Ａ－ｔｏ－Ｚ［从抗血小板凝聚 药到辛伐他汀］和ＰＲＯＶＥ ＩＴ ＴＩＭＩ一２２【普伐他 汀或阿托伐他汀在溶栓治疗心肌梗死中的评价和影 响】）。同样地，急性冠脉综合征后早期他汀类强化 治疗可以获得临床益处，在治疗４至１２个月后临 床效果明显。在ＡＳＴＥＲＯＩＤ研究中（一项评估罗 伐他汀对通过血管内超声显示的冠状动脉粥样硬化 的影响），罗伐他汀４Ｏ毫克／天的强化治疗可引 起ＬＤＬ—Ｃ降低５３％，ＨＤＬ—Ｃ增加ｌ５％，通 过血管内超声显示粥样斑块体积回缩（图７）。最后， ｓＰＡＲＣＬ（通过积极降低胆固醇水平进行中风预 防）研究中，对新发生卒中或短暂性脑缺血发作的 ４，７３１名患者进行实验性的阿托伐他汀８０毫克／ 天治疗，这些患者入选标准是ＬＤＬ—Ｃ为１００至 １９０毫克／分升，没有已知的冠状动脉疾病。经过 中位随访期为５年的治疗后，与安慰剂组相比，阿 托伐他汀治疗组不仅使复发性卒中的相关风险降低 了１６％（风险值为ｌ １．２％对１３．１％，Ｐ值为０．０３）， 也使冠脉事件的发生率下降。 调脂治疗的另一方面是ＨＤＬ。ＢＩＰ研究（苯 扎贝特预防脑梗塞）的事后分析表明，苯扎贝特引 起的ＨＤＬ升高的程度与心脏死亡率的减少独立相 关，苯扎贝特是一种过氧化物酶体增殖物激活受 体（ＰＰＡＲ）一 激动剂。此外，一项研究评估了 非诺贝特对实验动物动脉粥样硬化的影响，磁共振 成像显示，血浆ＨＤＬ浓度增加了３６％，而且斑块 回缩。这些有利效应不仅归功于ＨＤＬ的增加，而 且归功于ＰＰＡＲ激动剂的其他抗动脉硬化特性（见 后文）。作为一种新的抗动脉硬化的途径，ＨＤＬ可 以增强内皮祖细胞聚集到受损的血管内皮处。尽管 增强ＨＤＬ—Ｃ水平有上述潜在的益处，但是对胆 固醇酯转运蛋白抑制剂托彻普（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）进行 的Ⅲ期临床试验被过早地终止，因为与单用阿托伐 他汀相比，联合应用托彻普与阿托伐他汀增加死亡 率。正在发展的可选择的提高ＨＤＬ—Ｃ疗法包括 肝ｘ受体激动剂，最近被证实可以增强胆固醇逆 向运输和口服的高密度脂蛋白仿肽。 其他试验性的治疗包括帕替麦布（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）， 它是一种潜在的抗动脉硬化酰基辅酶Ａ：胆固醇酰 糖尿病天地・临床刊２０１０年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ 基转移酶（ＡＣＡＴ）抑制剂，能提高胆固醇逆向转 运。在ＡＣＴＩＶＡＴＥ（ＡＣＡＴ血管内动脉粥样硬化 治疗评价）试验中，帕替麦布未能降低血管内超声 确定的总的冠状动脉粥样硬化体积，而且似乎是促 动脉硬化的。此外，在健康志愿者中进行的初步剂 量逐渐增大的研究（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）中，检测到一种反义寡核苷酸，它能抑制 载脂蛋白Ｂ的合成，据报道可使ＬＤＬ—Ｃ降低 ３５％。 抗血栓治疗 人们日益关注并非罕见的抗血小板药物的耐药 性。阿司匹林抵抗的一种潜在因素是花生四烯酸 残留活性，尽管应用阿司匹林治疗，但仍可以通 过环氧合酶（ＣＯＸ）的独立机制，导致血小板活 化。根据初步研究，在氯吡格雷抵抗的情况下，一 种更有效的噻吩吡啶类药物普拉格雷可能成为替代 药物。关于ＣＯＸ一２抑制的有害作用，初步的实验 证据表明，其中一些有害的影响可被低剂量的氯吡 格雷抵消。此外，心血管风险的增加不仅与选择性 ＣＯＸ一２抑制剂有关，而且与经常应用非选择性非 甾体抗炎药，包括对乙酰氨基酚有关。这些研究结 果很可能反映了ＣＯＸ一１和一２的平衡活动对动脉 粥样硬化的复杂影响。 今年的抗血栓治疗方面的突出成果来自 ＣＨＡＲＩＳＭＡ（氯吡格雷对高动脉血栓形成风险 和缺血性风险的防治）试验，该试验共纳入了 １５，６０３名患者，入组患者主要包括两类：一类为 已明确诊断的冠心病、脑血管病、有症状的外周动 脉疾病患者，另一类是具有多种动脉粥样硬化危险 因素但尚无明确疾病证据的高危患者，所有患者被 随机分为两组，阿司匹林加氯吡格雷组和阿司匹林 加安慰剂组。研究结果显示，对于总体人群而言， 联合治疗组与单药治疗组主要复合终点无显著性差 异，但次要疗效终点方面，联用氯吡格雷组优于单 用阿司匹林组，但同时中度出血的风险增加（表略）。 重要的是，进一步亚组分析显示，虽然在有血管疾 病的患者中联合应用氯吡格雷可降低主要事件发生 （６．９％比７．９％，Ｐ值０．０４６），但是在接受氯吡格 雷治疗的无症状的高危患者中，其心血管疾病的死 亡率升高（３．９％比２．２％，Ｐ值０．０１）。ＥＳＰＲＩＴ 研究（抗血小板药用于预防再阻塞的研究）报道了 抗血小板聚集药物双重作用的协调，此研究纳入患 者的标准是，在过去６个月内发生过动脉源性小卒 中或短暂性脑缺血性发作的患者，并将其随机分为 两组，单独应用阿司匹林组和阿司匹林加双嘧达莫 组。该研究结果表明联用双嘧达莫组，可明显降低 血管原因引起的死亡、心肌梗死或卒中复发，包含 此项研究以及以前发表的多项研究的ｍｅｔａ分析也 支持这一结论。最后，抗血小板治疗的新方法包括 血小板凝血酶受体的双重拮抗剂，或口服的、可逆 性二磷酸腺苷受体阻断剂，不像噻氯吡啶类药物， 这类药物不需要代谢活化。 其他疗法 对三项大型研究进行了ｍｅｔａ分析，这三项 研究分别为ＨＯＰＥ研究、ＰＥＡＣＥ研究（血管紧 张素转换酶抑制剂预防心血管事件的发生）和 ＥＵＲＯＰＡ研究（在欧洲稳定冠心病患者中进行的 培哚普利降低心脏事件研究），该分析评价了血管 紧张素转换酶抑制剂对已经证实有动脉粥样硬化， 但没有心力衰竭或左心室功能不全患者的作用，报 道说，其可以使此类患者的心血管源性死亡、心肌 梗死或卒中发生率的相对危险减少１ ８％。 最后，在过去的２００９年里，获得了有关糖尿 病性动脉粥样硬化管理的重要信息。在ＰＲＯａｃｔｉｖｅ 研究中（吡格列酮对大血管事件的前瞻性临床研 究），纳入了５，２３８名患有２型糖尿病及大血管疾 病的患者，将其随机分为吡格列酮组或安慰剂组。 经过平均３４个月的随访，吡格列酮可使死亡、非 致命性心肌梗死和卒中等复合终点事件明显降低 （风险比为０．８４，Ｐ值０．０２７）。此外，噻唑烷二酮 类药物在非糖尿病患者中的新应用正在探索中，目 前认为吡格列酮可以增加ＨＤＬ水平，改善血管内 皮功能，减少炎症标志物。 （河北医科大学第二医院内分泌科 徐丽丽苏胜偶编译） ２８６ 糖尿病天地．临床刊２０１０年６月第４卷第６期Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｗｏｒｌｄ，Ｊｕｎ ２０１０， ！ ！： ！：！ 图６ ＰＥＴａｌ１ＭＲＩ检查相结合检测斑块炎症 Ａ 图为一个有短暂的右侧视力障碍患者的经轴颈部成像，分别为高分辨率磁共振成像（ＨＲＭＲＩ）、１８氟脱氧葡萄糖 （ＦＤＧ）正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）和二者的融合图像（ＦＵＳＥＤ）。 （Ａ排）磁共振成像（ＭＲＩ）显示在右颈内动脉 有一个大的斑块狭窄（绿色箭头），这在ＦＤＧ ＰＥＴ和融合图像上仅表现为轻度示踪剂摄取（蓝色和红色箭头）。 （Ｂ 排）在另一个位置，ＭＲＩ显示了椎动脉（黄色箭头）， ＦＤＧ－－ＰＥＴ与融合图像显示出高度显像的右侧椎动脉斑块（白 色和黑色箭头），这可能是导致该患者出现上述症状的原因。 图７高强度他汀类药物治疗使冠状动脉粥样硬化体积回缩 （上）基线水平和罗伐他汀治疗２４个月后单一冠状动脉血管内超声截面图。 （下）对同一截面的测量显示罗伐他汀治 疗后动脉粥样硬化面积减少。ＥＥＭ＝外弹力膜。