中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年４月第２Ｏ卷第２期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｐｒｉｌ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．２ ・９５・ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３２３．２０１５．０２．０１０ ・临床经验交流・ 急性淋巴细胞白血病患儿应用培门冬酶期间 中枢神经系统损伤６例分析 宋亮潘华孙立荣 【摘要】目的 总结急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）患儿应用培门冬酶（ＰＥＧ—Ａｓｐ）治疗期间中枢神 经系统（ＣＮＳ）损伤的的临床资料及疗效，以进一步了解应用ＰＥＧ．Ａｓｐ治疗儿童ＡＬＬ期间致ＣＮＳ损 伤的临床特点，以协助诊疗及评估预后。方法 回顾分析２００９年１月一２０１４年２月收治的６例儿童 ＡＬＬ应用ＰＥＧ—Ａｓｐ期间致ＣＮＳ损伤的患儿的临床资料，分析其临床表现、诊断、治疗及预后。结果 ６例患儿ＣＮＳ症状包括有头痛、抽搐、意识障碍、肢体活动障碍，其中５例首次症状出现在诱导缓解 期。６例患儿头颅ＭＲＩ显示３例可逆性后部白质脑病综合征（ＲＰＬＳ），１例脑萎缩，１例放射冠区、斜 坡异常，１例脑水肿。辅助检查提示６例患儿均有凝血机制异常，经过镇静、改善循环、抗凝等治疗后 患儿症状均于２周内消失。再次应用ＰＥＧ．Ａｓｐ ３例症状复发，随访无ＣＮＳ异常后遗症状。结论 ＡＬＬ患儿应用ＰＥＧ—Ａｓｐ期间ＣＮＳ损伤均存在凝血系统异常，考虑与ＰＥＧ—Ａｓｐ相关，治疗效果好，部 分复发，重复应用ＰＥＧ－Ａｓｐ相对安全，预后良好。 【关键词】 白血病；培门冬酶；神经系统；血栓形成； 可逆性后部白质脑病综合征 Ａ Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ６ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ＳＯＮＧ Ｌｉａｎｇ，ＰＡＮ Ｈｕａ，ＳＵＮ Ｌｉｒｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ａｆｆｉｌａｉｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｑｉｎｇｄａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒ：ＳＵＮ Ｌｉｒｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｌｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｕｍｍａｉｒｚｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ（ＣＮＳ）ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＬＬ）ｄｕｒｉｎｇ ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ （ＰＥＧ—Ａｓｐ）ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｓｉｘ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ＡＬＬ ｗｉｔｈ ＣＮＳ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ＰＥＧ－Ａｓｐ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｊａｎｕａｒｙ ２００９ ｔｏ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ｕｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ，ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｔ，ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ＣＮＳ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｗａｓ ｆ０ｕｎｄ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｆｉｖｅ ｃａｓｅｓ．ｂｒａｉｎ ＭＲＩ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ． １ｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＲＰＬＳ）ｉｎ ３ ｃａｓｅｓ，ｏｎｅ ｃａｓｅ ｗａｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｔｒｏｐｈｙ，ｏｎｅ ｃａｓｅ ｓｈｏｗｅｄ ｃｏｒｏｎａ ｒａｄｉａｔｅ ａｎｄ ｓｌｏｐｅ ａｂｎｏｒｍａｌ，ａｎｄ ｏｎｅ ｃａｓｅ ｗａｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｅｄｅｍａ，Ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｉｎ ２ ｗｅｅｋｓ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｅｄａｔｉｏｎ，ｉｍｐｒｏｖｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅａｓｕｒｅｓ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ＣＮＳ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ３ ｃａｓｅｓ，ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｆｕｌｌｙ，ｗｉｔｈ ｎｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｑｕｅｌａｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ＣＮＳ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ＡＬＬ ｄｕｒｉｎｇ ＰＥＧ—Ａｓｐ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｅ ｕｓｕａｌｌｙ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＥＧ・Ａｓｐ，ｉｔ ｉｓ ｃｕｒａｂｌｅ ａｎｄ ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｌｔｈｏｕｇｈ ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｒｅｌａｐｓｅ ｉｎ ｓｏｍｅ ｃａｓｅ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌｅｕｋｅｍｉａ；Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ； Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ； Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌｅｕｋ０ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ 作者单位：２６６００３青岛，青岛大学医学院附属医院儿内科 通讯作者：孙立荣，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｌｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ ・９６・ 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年４月第２Ｏ卷第２期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｐｒｉｌ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．２ 门冬酰胺水解药物是儿童急性淋巴细胞白血病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）治疗中改善远 标准，化疗药物采用ＰＥＧ—Ａｓｐ替代Ｌ—Ａｓｐ。（２）所有 病例在化疗开始前均行头颅ＭＲＩ检查无病理改变， 期疗效的关键化疗药物之一，目前常用培门冬酰胺 酶（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ，ＰＥＧ—Ａｓｐ）和左旋门冬酰胺酶 （Ｌ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ，Ｌ—Ａｓｐ），两种药物疗效相似…，其 中ＰＥＧ－Ａｓｐ具有过敏反应少和时效长的优势，临床 应用广泛，其应用期间中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌ 结合临床检查排除ＣＮＳ白血病，出现神经系统症状 体征行头颅ＭＲＩ，并鉴别患儿ＣＮＳ损伤表现，注意 排除其他药物影响。具体临床资料见表１。 ２ ＣＮＳ损伤临床表现６例患儿首次出现ＣＮＳ损 伤症状在第１次应用ＰＥＧ．Ａｓｐ后１１—１６ ｄ，表现为 ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）损伤的研究报道少，现将我院 ＰＥＧ．Ａｓｐ期间儿童ＡＬＬ ＣＮＳ损伤６例的临床资料 分析如下。 头痛、抖动、偏瘫、意识障碍、抽搐，查体可见肌张力 降低，病理征阴性，第２次出现ＣＮＳ损伤症状在应 用ＰＥＧ－Ａｓｐ后２—３ ｄ，与第一次症状体征相似，但 临床资料 １一般资料２００９年１月．２０１４年２月我院共收 表现减轻。见表１。３ 实验室检查ＣＮＳ损伤症 状发生２４ｈ内凝血指标检查提示，６例全部患儿出 现凝血功能障碍，表现为：活化部分凝血活酶时间 （ＡＰＴＴ）明显延长４例；抗凝血酶Ⅲ（ＡＴ一Ⅲ）降低５ 治６例应用ＰＥＧ—Ａｓｐ（江苏恒瑞医药股份有限公 司）期间ＣＮＳ损伤的ＡＬＬ患儿，其中男１例，女 ５例，年龄２～１３岁，高危２例（均为Ｂ—ＡＬＬ，复发１ 例，死亡１例），标危４例（１例为Ｔ细胞ＡＬＬ，３例为 Ｂ—ＡＬＬ），持续缓解４例，其中２例标危患儿化疗结 例；纤维蛋白原（ＦＩＢ）降低３例；纤维蛋白降解产物 （ＦＤＰ）升高３例；Ｄ－二聚体（Ｄ—Ｄ）升高４例，其中Ｄ— Ｄ升高４倍以上有２例；血小板（ＰＬＴ）４例降低等情 况，而凝血酶原时间（ＰＴ）５例正常。所有患儿均为 部分指标异常。见表２。 束。入组标准：（１）所有患儿诊断治疗符合文献［２］ 表１ ６例患儿的临床资料 ｕ类型 筹嵩 １ １１ 女 Ｂ 诱导缓解期间， 症状 常，吐字不清 体征 治疗经过 病程后遗症ＰＥＧ－再Ａｓ次ｐ 反复 无 有２次，ＰＥＧ—Ａｓｐ 后２ ｄ，急性偏瘫， 症状及体征较第 一次轻，５ ｄ后恢 复。ＡＬＬ复发 有 神智清，左侧肢 左侧偏瘫， 低分子右旋糖 １ ｄ内肌力 体瘫痪，感觉异 面瘫 酐，甘露醇 改善，１０ ｄ 时完全 恢复 高危ＰＥＧ－Ａｓｐ后第 ｌ６ ｄ ２ ４ 女 Ｂ 诱导缓解期间， 有 抽搐，持续约 肌１０ ｍｉｎ 张力 低分子右旋糖 嗜睡，１周 酐，甘露醇，镇 完全恢复 静止惊等 无 应用ＰＥＧ．Ａｓｐ后 第３ ｄ抽搐一次 标危 ＰＥＧ—Ａｓｐ后第 ｌ３ ｄ 减低 ３ ４ 女 Ｂ 维持治疗，ＰＥＧ． 有 抽搐，持续２～ 阴性 ３ ｍｉｎ 镇静，甘露醇 ２ｄ 无 应用ＰＥＧ．Ａｓｐ后 第３ ｄ发生失神 凝视 标危 Ａｓｐ后第３ ｄ ４ ６ 男 Ｔ 诱导缓解期间 有 发音不清 阴性 未处理 ５ｄ 无 无 标危 ＰＥＧ—Ａｓｐ后第 １２ ｄ ５ ３ 女 Ｂ 诱导期间，第２ 有 剧烈头痛，呕吐 阴性 低分子右旋糖酐，血浆 ７ ｄ 无 无 标危 次ＰＥＧ—ＡＳＰ后 第１１ ｄ ６ １１ 女 Ｂ 诱导期间，第２ 有 头痛，视物模 肌张力 肝素，血浆 死亡 高危 次ＰＥＧ・Ａｓｐ后 第１５ ｄ 糊，四肢及嘴部 减低 抖动，语言颤 抖，不能站立 ・９８・ 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年４月第２０卷第２期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉ￣ｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｐｒｉｌ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．２ 结 果 ＣＮＳ症状体征最短持续时间２ ｄ，均在２—３ ｄ 缓解，在１—２周内消失，恢复后随诊头颅ＭＲＩ及脑 电图均无异常，治疗期间再次应用ＰＥＧ－Ａｓｐ后３例 出现与第一次相似的短暂的ＣＮＳ症状体征，均在第 ２ｄ减轻，１～５ｄ症状体征消失。所有患儿均无ＣＮＳ 后遗症。症状消失后按方案继续应用ＰＥＧ—Ａｓｐ。 讨 论 儿童ＡＬＬ治疗过程中治疗相关ＣＮＳ并发症临 床少见。为改善预后采取的强化疗导致３％～１３％ 神经系统不良事件 的发生，大致可归结如下： ＲＰＬＳ、脑白质病变、脑萎缩、脑血管并发症、颅内感 染以及继发颅内第二肿瘤Ｅ４ ３、脑血管痉挛 等，其 中多见为ＲＰＬＳ，发生率达４％Ｅ６］，化疗药物毒性 ７＿、 机体免疫状态异常也是导致ＣＮＳ并发症的主要原 因之一。 门冬酰胺酶制剂是儿童ＡＬＬ关键化疗药物，早 期若停用，患儿５年的ＥＦＳ仅为７３％ ，显著逊色。 门冬酰胺酶制剂代表药物ＰＥＧ．Ａｓｐ是由聚乙二醇 （ＰＥＧ）轭合到Ｌ－Ａｓｐ上所形成，与Ｌ—Ａｓｐ相似的５ 年ＥＦＳ ，优势是有更低免疫原性，和更长循环半衰 期 ，临床应用广泛，因其ＣＮＳ不良事件发生率低， 临床上易被忽视。 ＰＥＧ—Ａｓｐ导致ＣＮＳ不良事件的表现有头痛、呕 吐、偏瘫、抽搐、失语、构音障碍、复视等，病理征常少 见，缺乏特异性。本组６例患儿中５例为女孩，似乎 女性发病多，首次事件５例发生在诱导缓解期，症状 重，均合并感染，化疗拖延，当再次应用ＰＥＧ．Ａｓｐ 时，３例类似相似症状再次发生，但较轻，恢复快。 颅脑ＭＲＩ是检出、诊断及随访这些并发症的有 效手段。在有症状的ＡＬＬ患儿中，半数ＭＲＩ有病理 改变，最常见的是ＲＰＬＳ ，本组患儿中有３例为 ＲＰＬＳ。ＲＰＬＳ是一种以头痛、癫痫发作、视觉异常、 意识与精神障碍为主要临床表现和可逆性双侧脑后 部对称性病变为主要神经影像学表现的临床一影像 学综合征，患儿多为急性或亚急性起病，几乎所有的 患者都有视觉异常，本组仅有１例年长儿有视觉异 常，可能受儿童表达能力限制。儿童ＲＰＬＳ报道少， 发病原因常见的是肾脏疾病、自身免疫性疾病、恶性 肿瘤、高血压以及免疫抑制剂和细胞毒性药物应用。 影像学病变常对称性累及双侧额顶叶及枕叶，ＭＲＩ 检查Ｔ１ＷＩ为等低信号，Ｔ２ＷＩ及ＦＬＡＩＲ为高信号， ＤＷＩ为等低信号，ＡＤＣ．ｍａｐ为高信号，表现为典型 的血管源性水肿。ＲＰＬＳ的发病机制不明，考虑为血 管内皮损伤引起毛细血管高灌注和血管性水肿。大 多数情况下经过积极有效的治疗１～２周后临床症 状及体征消失或恢复至病前水平，影像异常在３～６ 个月消失，无神经系统后遗症，１０％可能会持续，极 少发生致命的神经功能障碍，常建议随访至少２年。 目前考虑ＰＥＧ－Ａｓｐ是引起ＡＬＬ儿童ＲＰＬＳ的 重要原因，有报道儿童ＡＬＬ出现ＲＰＬＳ均应用过 ＰＥＧ．Ａｓｐ¨ ，考虑为ＰＥＧ—Ａｓｐ对血管内皮细胞产生 的细胞毒性作用引起的脑部毛细血管渗漏综合 征 。ＲＰＬＳ多发生在诱导缓解治疗期间，本组３ 例中２例发生在诱导缓解期间，与Ｐａｎｉｓ等 报道 相符，２例再次应用ＰＥＧ－Ａｓｐ，症状反复，提示ＲＰＬＳ 与ＰＥＧ—Ａｓｐ相关，但Ｐａｎｉｓ认为诱发ＲＰＬＳ的触发点 是诱导期大激素的应用导致高血压，同时可能ＡＬＬ ＣＮＳ浸润并发ＲＰＬＳ，本组患儿无高血压发生和ＡＬＬ ＣＮＳ浸润证据。也有作者提出ＲＰＬＳ与鞘内注射 有关 ， 。 ＰＥＧ—Ａｓｐ会降低多种蛋白质在肝脏的生产和消 耗，影响几乎所有蛋白质性凝血因子的合成，包括 纤溶酶，抗凝血酶和纤维蛋白原，但对ＡＴ一Ⅲ的影响 最大 ，本组患儿凝血功能实验指标未见特异性改 变。抗凝血酶Ⅲ减少对凝血及抗凝功能影响是双向 的，导致出血和血栓形成，且导致抗凝功能减弱比例 高于凝血功能障碍，大部分临床表现是血栓，而出血 则考虑为是伴随栓塞而出现的继发症状。其中１例 出现偏瘫症状，凝血功能异常，ＭＲＩ提示脑水肿，考 虑系脑栓塞引起，后２次应用ＰＥＧ．Ａｓｐ均出现相似 症状，证实ＰＥＧ—Ａｓｐ引起。Ｄａｎａ．Ｆａｒｂｅｒ癌症研究 所 和Ｑｕｒｅｓｈｉ等 大样本统计，２．４％一５％儿童 ＡＬＬ发生与ＰＥＧ—Ａｓｐ相关的静脉血栓栓塞事件，发 病时间集中在应用ＰＥＧ—Ａｓｐ诱导缓解期，发病部位 以ＣＮＳ为主，不同的是Ｑｕｒｅｓｈｉ指出凝血紊乱和的 静脉血栓栓塞症的发生不平行。而Ｄａｎａ—Ｆａｒｂｅｒ癌 症研究所指出易栓基因异常发生率类似于一般人 群。随着年龄增长血栓发病率增加¨ 。而中央静 脉置管和大剂量激素 钊应用也证实增加血栓发生 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年４月第２０卷第２期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｐｒｉｌ ２０１５，Ｖｏ１ ２０．Ｎ０．２ ・９９・ 的风险。ＰＥＧ—Ａｓｐ也可导致１．１％～１．３％患儿发 生脑静脉窦血栓 Ｊ，但本组未发现此并发症。 ＰＥＧ—Ａｓｐ化疗同时均会应用柔红霉素、长春地 辛、地塞米松，并行鞘注，患儿在维持治疗未应用 ＰＥＧ—Ａｓｐ时并未发现ＣＮＳ症状，也提示ＣＮＳ损伤与 ＰＥＧ—Ａｓｐ相关。 治疗上镇静药物控制抽搐，应用脱水剂，减轻脑 水肿，右旋糖酐改善脑循环，延迟化疗即可达到良好 疗效。再次应用ＰＥＧ—Ａｓｐ出现神经系统症状患儿， 恢复快，提示未干预下再次应用ＰＥＧ—Ａｓｐ也是安全 的，国外报道应用肝素和抗凝血酶不优于简单支持 对症处理¨ ，随访２例化疗结束，虽未发现血栓形 成和ＣＮＳ方面不良事件，但仍是脑血管疾病的高危 人群 。 参考文献 １．培门冬酶Ⅱ期临床试验协作组．培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治 疗儿童急性淋巴细胞白血病的随机对照研究．中华血液学杂 志，２００８，２９：２９－３３． ２．中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会． 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）．中华 儿科杂志，２００６，４４：３９２．３９５． ３．Ａｙｔａｃ Ｓ，Ｙｅｔｇｉｎ Ｓ，Ｔａｖｉｌ Ｂ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｔｕｒｋ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００６，４８：１－７． ４．Ｖｒｚｑｕｅｚ Ｅ，Ｌｕｃａｙａ Ｊ，Ｃａｓｔｅｌｌｏｔｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓ， ２００２，２２：１４１１—１４２８． ５．Ｐｏｕｎｄ ＣＭ，Ｋｅｅｎｅ ＤＬ，Ｕｄｊｕｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ ａｆｔｅｒ ｍｕｈｉａｇｅｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＰＥＧ－ ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２９： ｌ８３．１８６． ６．Ｐａｒａｓｏｌｅ Ｒ，Ｐｅｔｒｕｚｚｉｅｌｌｏ Ｆ，Ｍｅｎｎａ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅＩｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｅｄｉａｔｉｒｃ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１０， ５１： １０６３．１０７１． ７．Ｑｕｒｅｓｈｉ Ａ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ＵＫＡＬＬ ２００３－－ｒｅ－・ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ｉｓ ｆｅａｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｓａｆｅ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔ０１，２０１０，１４９：４１０４１３． ８．Ａｕｇｕｓｔ ＫＪ，Ｍｉｌｌｅｒ ＷＰ，Ｄａｌｔｏｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ＰＥＧ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５：ｅ２８３－２８６． ９．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ＬＢ，Ｓｕｐｋｏ ＪＧ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＫＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ＰＥＧ． ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０， １１５：１３５１—１３５３． １０．Ｒａｔｈｉ Ｂ，Ａｚａｄ ＲＫ，Ｖａｓｕｄｈａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｌ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌｅｕｋｏｅｎｃ ｐｈａｌ０ｐａｔｈｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａ ｃｈｉｌｄ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，２００２，３７： ２０３－２０５． １１．Ｈｉｎｃｈｅｙ Ｊ，Ｃｈａｖｅｓ Ｃ，Ａｐｐｉｇｎａｎｉ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａ１ｏｐａｔｈｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９６，３３４： ４９４－５００． １２．Ｐａｎｉｓ Ｂ，Ｖｌａａｒ ＡＭ，ｖａｎ ＷｅＵ ＧＴ．ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｅｎｅｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｐａｅｄｉａｔｉｒｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０，１４：５３９－５４５． １３．Ｓｈｉｎ ＲＫ，Ｓｔｅｒｎ ＪＷ，Ｊａｎｓｓ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌｅｕｋ０ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５６：３８８－３９１． １４．Ｈｕｎａｎｌｔ－Ｂｅｒｇｅｒ Ｍ，Ｃｈｅｖａｌｌｉｅｒ Ｐ，Ｄｅｌａｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｌｅｖｅｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｌ—ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｏｒ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｕｓｅ ｏｆ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ：ｔｈｅ ＣＡＰＥＬＡＬ ｓｔｕｄｙ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ， ２００８，９３：１４８８—１４９４． １５．Ｇｒａｃｅ ＲＦ，Ｄａｈｌｂｅｒｇ ＳＥ，Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｅｄｉａｔｒｉｅ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｔｒｅａｔｅｄ ｏｎ Ｄａｎａ— Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１ １， １５２：４５２４５９． １６．Ｎｏｗａｋ・Ｇｏｔｔｌ Ｕ，Ａｈｌｋｅ Ｅ，Ｆｌｅｉｓｃｈｈａｃｋ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＢＦＭ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）：ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ， ２００３，１０１：２５２９也５３３． １７．Ｈｏ ＣＬ，Ｃｈｅｎ ＣＹ，Ｃｈｅｎ ＹＣ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｕｒａｌ ｓｉｎｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｂｙ ｆａｓｔ ｆｌｕｉｄ— ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ（ＦＬＡＩＲ）ＭＲ ｉｍａｇｅ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏ，２０００，７９：９０－９４． １８．Ｍａｌｅ Ｃ，Ｃｈａｉｔ Ｐ，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｖｅｎｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｅｐ ｖｅｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ｂｏｄｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＡＲＫＡＡ ｓｔｕｄｙ． Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｋｉｄｓ ｗｉｔｈ ＡＬＬ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００２，８７：５９３－５９８． １９．Ｎｏｊｅ Ｃ，Ｃｏｈｅｎ Ｋ，Ｊｏｒｄａｎ ＬＣ．Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ａｎｄ ｉｓｅｈｅｍｉｅ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｍｌ，２０１３，４９：２３７－２４２． （收稿日期：２０１４—１０－２０；修回１３期：２０１５－０１－３０） （本文编辑：张谊）