●论著
肺炎克雷伯菌致肝脓肿的临床和微生物学特征分析
林超
董郭枫
张思琴
田学斌
周翠
张秀彩
张艺之曹建明
周铁丽
【摘要】目的
分析肺炎克雷伯菌致肝脓肿的临床和微生物学特征，为肝脓肿患者治疗方案的制定提供依据。方法
收集
163例肺炎克雷伯菌肝脓肿患者的临床资料，经拉丝试验将感染菌株分为高黏表型菌株和非高黏表型菌株，采用VITEK2型全自动微生物分析仪进行药敏试验，PCR扩增法检测细菌的毒力基因和荚膜血清型，并对结果进行统计学分析。结果
肺炎克雷伯菌肝脓肿
常见于50岁以上的中老年人（79.1%），临床表现以发热最为常见（88.9%），其中49.7%的患者有糖尿病病史；163株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率为0~13%，50株（30.7%）菌株具有高黏表型。高黏表型菌株荚膜血清型主要为K1和K2型，非高黏表型菌株荚膜血清型以K1型为主。此外，两组菌株毒力基因（气杆菌素和rmpA）携带率的差异无统计学意义（P＞0.05）。菌株毒力基因携带情况、荚膜血清型对患者预后好转率的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。采取引流治疗的患者预后好转率显著高于未引流患者（P＜0.05）。结论
肺炎克雷伯菌肝脓肿常见于中老年人，菌株对常用抗菌药物的耐药率较低，高黏表型菌株不能完全代表菌株的高
肺炎克雷伯菌
毒力基因
荚膜血清型
耐药性liverabscess
LINChao,DONGGuofeng,ZHANGSiqin,et
毒力，菌株毒力基因的携带及荚膜血清型对患者预后无影响，及时引流对治疗肝脓肿患者有重要意义。
【关键词】肝脓肿
Clinicalandmicrobiologicalcharacteristicsof
【Abstract】ObjectiveMethods
al.DepartmentofLaboratoryMedicineCenter,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325035,China
ToanalyzeclinicalandmicrobiologicalcharacteristicsofKlebsiellapneumoniaeliverabscess.
Theclinicaldataof163patientswithKlebsiellapneumoniaeliverabscesswereretrospectivelyanalyzed.Thehighmucus
phenotypeofthestrainswasdeterminedbythestringtest.Thestrainsweredividedintohypermucoviscousphenotypestrainsandnon-hypermucoviscousphenotypestrains.TheantimicrobialsensitivitytestwasdetectedbyVITEK2automaticmicrobialanalyzer,andthevirulencegeneandcapsuleserotypeweredetectedbyPCRamplification.
Results
Therewere129patients
agedover50years(129/163,79.1%).Feverwasthemostcommonclinicalmanifestation(88.9%),and49.7%patientswerecomplicatedwithdiabetes.Ofthe163strainsofKlebsiellapneumoniae,and50(30.7%)werehypermucoviscousphenotype.TheresistanceratestocommonantibioticsofKlebsiellapneumoniaewere0～13%.TheserotypesofKlebsiellapneumoniaewithhypermucoviscousphenotypeweremainlyK1andK2,andtheserotypesofKlebsiellapneumoniaewithnon-hypermucoviscousphenotypeweremainlyK1.Inaddition,therewasnosignificantdifferenceinthevirulencegene(aerobactinandrmpA)betweenthetwogroups(P＞0.05).Theserumtypeofcapsulehadnoeffectontheprognosisofpatients(P＞0.05).Theprognosisimprovementrateofpatientsreceivingdrainagetherapywassignificantlyhigherthanthatofpatientswithoutdrainage(P＜0.05).
Conclusion
Klebsiellapneumoniaeliverabscessiscommoninmiddle-agedandelderlypeople.Theresistanceratestocommonlyusedan-tibacterialdrugsarelow.Hypermucoviscousphenotypestrainscannotfullyrepresenthighlyvirulentstrains.Thestrainswithviru-lencegenesandcapsularserotypesmaynotaffectpatientprognosis,anddrainagetherapyisimportantforthetreatmentofliverabscess.
【Keywords】LiverabscessKlebsiellapneumoniae
VirulencegenesCapsularserotypeAntimicrobialresistance
DOI：10.12056/j.issn.1006-2785.2019.41.16.2019-850
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81741059）；浙江省医药卫生科技项目资助（2019KY098）作者单位：325035
温州医科大学附属第一医院医学检验中心（林超、张思琴、周翠、张秀彩、张艺之、周铁丽）；温州医科大学检验
医学院生命科学学院（董郭枫、田学斌、曹建明）
通信作者：周铁丽，E-mail：wyztli@163.com
窑1701窑
肺炎克雷伯菌作为肠杆菌科的成员之一，是引起社区和医院获得性感染不可忽视的潜在病原体，目前已成为仅次于大肠埃希菌的第二大条件致病菌，可使免疫功能受损的患者发生肺炎、尿路感染、菌血症和脑膜炎等多种感染[1]。在过去的20年中，在健康和免疫力低下的人群中出现了一种与普通肺炎克雷伯菌不同的肺炎克雷伯菌，即伴有高黏表型的新高毒力肺炎克雷伯菌[2]，可使健康的年轻个体发生肝脓肿等侵袭性感染，并可从原发感染部位播散侵袭到其他器官，一旦发生侵袭性播散，患者常伴有严重且不可逆的难治性后遗症[2-3]。据统计43%~66%，由肺炎克雷伯菌所致的细菌性肝脓肿占肝脓肿的[4]，患者常表现为发热、寒战、肝肿大及肝区疼痛等全身脓毒性反应，还可出现肝外侵袭综合征，甚至并发血流感染。肝脓肿患者的中毒症状严重，若脓肿引
流不彻底，抗菌药物使用不及时，患者通常难以治愈[3]，严重威胁患者的健康甚至生命，因此临床工作者应高度重视。目前，肺炎克雷伯菌发挥致病性的主要毒力因子为荚膜、脂多糖和铁载体[5]。其中，K1和K2血清型是高毒力肺炎克雷伯菌最常见的荚膜血清型，类黏蛋白表型调节基因A（rmpA）是激活荚膜生成，导致菌株产生高黏表型且毒力增强的重要调节因子[6]，气杆菌素铁载体是肺炎克雷伯菌毒力增强的重要因素[7]。本研究回顾性分析163例肺炎克雷伯菌肝脓肿患者的临床特征，并探讨肺炎克雷伯菌的的微生物学特征，旨在为临床肝脓肿的诊治提供依据。1资料和方法1.1
州医科一大学般资附料
属第一医院回顾2016收年治的1月163至例2017肺炎克雷伯年12月温
菌肝脓肿患者的临床资料。细菌性肝脓肿诊断标准：具有临床CT液）或检特血液查征（结发）结果热果符、证实病合寒肝脓战、腹原肿影像痛、腹菌为肺炎克雷伯学特胀等征），，微影像菌。生物学（B超或根据培养中（脓
华
人民共和国卫生部《医院感染诊断标准（试行）》[8]
判断
感染类型：无明确潜伏期的感染，入院48h后发生的感染为医院感染，48h以内发生的感染为社区感染。肝脓肿治疗疗效判断标准[9]：临床症状、体征消失，脓肿缩小50%逸50%为显无为有效；临床著有效症状；临床、体征症状无改、体善征，脓改肿善无，脓缩肿小缩小＜1.2
效。为治疗菌株（已菌株剔鉴除定
同一患对分离出者相同的部位163重株肺炎克雷伯复分离的菌株菌）分临床
别接种到哥伦比亚血琼脂平板，在37益培养箱中孵育18耀窑1702窑
浙江医学2019年第41卷第16期
0.524h；挑取单个纯菌落，在无菌机用生理盐水中调成
采用麦氏VITEK单位2（型约全自动1.5伊108微CFU/ml生物分）析浊仪度的细菌对其进行悬液鉴定，确1.3
认。菌株接拉种丝至试验
哥伦比将亚分离出血琼脂平板的163，株肺炎克雷伯置37益培养菌箱临床
中孵育18~24h，用接种环在单个菌落表面轻轻接触并向侧面牵1.4
拉，如黏液丝形菌株分别接种于哥伦比将成分离出且长度＞0.5cm，判断为阳性[10]药敏试验
。
亚血琼脂平板的163株肺炎克雷伯，在37益菌培临床
养箱
孵育18~24h；挑取单个纯菌落，在无菌机用生理盐水中
调至0.5麦氏单位浊度（约1.5伊108加菌悬液至药敏检测卡，随后于VITEKCFU/ml2）型的菌微生悬液物分，析仪上机分析，从而获得肺炎克雷伯菌对临床常用抗菌
药物的药敏结果，
药敏试验结果参照美国临床实验室标准化协毒会力CLSI基因和2017荚膜标血准[11]1.5
清型进行检测
判读。测细菌毒力基因和荚膜血清型。将已培采用养PCR好的肺炎克雷
扩增法检
伯15min菌置于，然装后有冰浴40010min滋l去，离再子水12000g的离心离管心中，5min100，最益加后热取肺炎克雷伯菌DNA模板。PCR扩增毒力基因rmpA
提和气杆菌素，血清型K1、K2、K5、K20、K54、K57。引物参照文献[12-13]合成，见表1。PCR产物经1%琼脂糖凝胶电泳，GelRed染色后凝胶成像观察结果，阳性产物送至华大基因公司测序，序列经Blast和NCBI数据库进行比对确认。
表1毒力基因和荚膜血清型引物序列
引物产物长度退火温度名称引物序列
（bp）（℃）K1F：GGTGCTCTTTACATCATTGC1283
54
R：GCAATGGCCATTTGCGTTAGK2F：GACCCGATATTCATACTTGACAGAG641
58
R：CCTGAAGTAAAATCGTAAATAGATGGCK5F：TGGTAGTGATGCTCGCGA280
58
R：CCTGAACCCACCCCAATCK20F：CGGTGCTACAGTGCATCATT741
58
R：GTTATACGATGCTCAGTCGCK54F：CATTAGCTCAGTGGTTGGCT881
58
R：GCTTGACAAACACCATAGCAGK57
F：CTCAGGGCTAGAAGTGTCAT1037
58
R：CACTAACCCAGAAAGTCGAG
气杆菌素F：GCATAGGCGGATACGAACAT
556
58
R：CACAGGGCAATTGCTTACCT
rmpA
F：ACTGGGCTACCTCTGCTTCA516
58
R：CTTGCATGAGCCATCTTTCA
浙江医学2019年第41卷第16期
1.6以频数统或计百学分处率理
表示采，用组间比SPSS较17.0采用统计软字2检件验。。计数P＜资0.05料
为差异有统计学意义。2结果2.1
克雷伯163菌例引起肝脓的肝脓肿患肿者的主要一见般于资50料和岁临床以上特的中征
老肺炎
年患者，88.9%的患者具有发热症状，49.7%的患者伴有糖尿病，见表2。
表2163例肝脓肿患者的一般资料及临床表现[例（%）]
临床特点分类患者年龄
≤30岁3（1.8）31～50岁31（19.1）51～64岁54（33.1）≥65岁
75（46.0）性别男100（61.3）女
63（38.7）体温
＜37.3℃（不发热）18（11.1）37.3～38℃（低热）33（20.2）38.1～39℃（中度发热）
42（25.8）≥39.1℃（高热）
70（42.9）症状及体征
畏寒、寒战132（81.0）腹痛65（39.9）恶心、呕吐24（14.7）乏力
25（15.3）基础疾病
糖尿病81（49.7）胆管疾病38（23.3）肝硬化8（4.9）腹腔肿瘤19（11.7）脂肪肝
14（8.6）感染来源社区感染85（52.1）院内感染78（47.9）脓肿部位
肝左叶33（20.2）肝右叶84（51.5）肝左叶及肝右叶
46（28.2）脓肿数量单发脓肿117（71.8）多发脓肿46（28.2）治疗引流135（82.8）未引流
28（17.2）疗效
好转（显著有效、有效）
116（71.2）无效
47（28.8）
2.2株拉菌丝株试验为阳结性果2.3
50，提示结具果有显示高黏，表型163株肺炎克雷伯。
菌中
的抗菌药两种物类（型哌肺炎克雷伯拉西林/他唑菌的耐药巴坦、氨情况
苄西林对/舒临床巴坦常、用
氨曲南、头孢他啶、头孢替坦、亚胺培南、厄他培南、头孢曲松、头孢吡肟、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙
星、左氧氟沙星、复方新诺明），50株高黏表型肺炎克雷伯菌菌株中的耐药率均＜7%，113株非高黏表型肺炎克雷伯菌菌株的耐药率均＜13%，见表3。
表3两种类型肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药情况[株（%）]
抗菌药物
高黏表型非高黏表型菌株（n=50）菌株（n=113）P值哌拉西林/他唑巴坦1（2.0）1（0.9）1.000氨苄西林/舒巴坦3（6.0）14（12.4）0.426氨曲南2（4.0）3（9.7）1.000头孢他啶1（2.0）2（2.7）1.000头孢替坦1（2.0）1（0.9）1.000亚胺培南4（6.0）1（0.9）0.053厄他培南1（2.0）2（1.8）1.000头孢曲松2（4.0）4（3.5）1.000头孢吡肟1（2.0）3（2.7）1.000庆大霉素0（0.0）2（1.8）0.861妥布霉素0（0.0）2（1.8）0.861阿米卡星0（0.0）1（0.9）1.000环丙沙星2（4.0）3（2.7）1.000左氧氟沙星1（2.0）3（2.7）1.000复方新诺明
4（6.0）
2（1.8）
0.134
2.4况
具两有种高黏类型表型肺炎克雷伯的50株肺炎克雷伯菌毒力基因和菌血均携带清型分rmpA
布情
基因，携带率为100%，44株携带气杆菌素，占88.0%44/50）；K1、K2、K5、K20血清型分别为18株、19株、3株和1株，其中9株未分型，未检到K54、K57血清型图1）。非高黏表型菌株毒力基因rmpA和气杆菌素的检K2出型率显分著别多为于92.9%非高黏和表型84.1%菌。株高黏，差表型异有肺炎克雷伯统计学意菌P＜0.05）。两组菌株毒力基因携带率差异无统计学意义
义（P＞0.05）。见表4。
bpM
rmpAaerobactinK1
K2
K5
K20
N
40002000
15001000750500250
图1毒力基因及荚膜血清型分型电泳结果（M：Marker；N：阴性
对照）
2.5
情况
不163同毒例力肺炎克雷伯基因、荚膜血菌清致型肝脓、治疗肿患方法者中经患者的预治疗后
后
好转116例，治疗无效47例。两组患者间毒力基因和荚膜血清型携带差异均无统计学意义（均P＞0.05），但采
窑1703窑
（（（浙江医学2019年第41卷第16期
表4两种类型肺炎克雷伯菌毒力基因和荚膜血清型分布情况[株（%）]
组别
高黏表型菌株非高黏菌株字2值P值
n50113
毒力基因
rmpA50（100）105（92.9）3.7230.054
气杆菌素44（88.0）95（84.1）0.4260.514
K118（36.0）48（42.5）0.6040.437
K219（38.0）13（11.5）15.4230.000
荚膜血清型
K53（6.0）5（4.4）0.1840.668
K201（2.0）2（1.8）0.0100.920
未分型9（18.0）45（39.8）7.4520.006
取引流的患者治疗好转率显著高于未引流患者（P＜0.05）。见表5。3讨论
肝脓肿为临床常见的疾病，其主要的临床症状为发热、寒战、腹痛、恶心及呕吐等全身脓毒性反应，均为非特异性症状。有研究表明，肺炎克雷伯菌为肝脓肿的主70岁患者[14]。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌引起的肝要致病菌[3]，且肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿常见于60~
最重要的铁载体系统[17]，是肺炎克雷伯菌毒力增加的重要因素。因此携带rmpA和气杆菌素的肺炎克雷伯菌通常具有高毒力。目前，肺炎克雷伯菌中K1和K2是高毒力肺炎克雷伯菌最常见的荚膜血清型[13]。本研究中高黏表型菌株与非高黏表型菌株毒力基因rmpA和气杆菌素携带率无明显差异，rmpA携带率均＞90%，气杆菌素携带率均＞80%；高黏表型菌株K1荚膜血清型分布显著少于非高黏表型菌株（P＜0.05），高黏表型菌株血清型均以K1和K2型常见，非高黏表型菌株血清型以K1型常见。基于以上结果，笔者发现不论是否具有高黏表型，这些肝脓肿肺炎克雷伯菌几乎都具有高毒力，因此，笔者推测判断高毒力菌株不能仅以高黏表型为判断标准，现已有研究表明高黏表型与高毒力并不是完全相关，携带rmpA和气杆菌素的菌株即使不具有高黏表型也具有高毒力[18]。因此，在临床治疗过程中不能因为患者感染的肺炎克雷伯菌为非高黏表型菌株而认为其毒力较低而轻视这些患者的治疗，需结合临床症状及时对患者进行有效治疗。
本研究中163例患者均进行了抗菌药物治疗，其中进行引流治疗135例，未进行引流治疗28例，经引流治疗的患者好转率明显高于未进行引流治疗的患者（P＜0.05），因此，可认为引流治疗是肝脓肿治疗的重要有效手段。笔者推测患者预后与患者基础疾病、自身免疫力、所使用的抗菌药物、是否引流等多种因素有关，其中引流是否及时是一个重要影响因素。
综上所述，肺炎克雷伯菌肝脓肿常见于中老年患者，对常用抗菌药物的耐药率低，但已出现多重耐药菌株，需引起高度关注，防止多重耐药的高毒力肺炎克雷伯菌的扩散；同时本研究发现菌株即使不具有高黏表
脓肿主要见于50岁以上患者，其中46%的患者年龄逸
65岁；88.9%的患者伴有发热，81.0%的患者伴有畏寒、寒战，与文献报道基本一致。这些症状出现的时间较早，但由于其为非特异性症状，不能及时诊断为肝脓肿，导致无法尽早治疗，从而影响患者康复。同时，本研究中49.7%的患者具有糖尿病基础疾病，分析原因可能是糖体，对病原菌的抵抗力也相对较弱。
有研究表明，肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率呈现上升趋势[15]。本研究发现肝脓肿肺炎克雷伯菌对临床常用抗菌药物的耐药率较低，但长期以来，碳青霉烯类药物作为治疗肺炎克雷伯菌感染有效的抗菌药物之一，近年来耐药菌株开始出现，导致碳青霉烯类药物的治疗效果有所减弱，在本研究中分离自肝脓肿肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率为3%，提示我们需关注高毒力且耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的传播，以免给临床治疗带来更大的困难。
有研究显示高毒力菌株内rmpA基因的携带率接近100%[16]，证明rmpA与高毒力肺炎克雷伯菌具有显著的相关性。同时，气杆菌素是肺炎克雷伯菌铁载体中尿病患者的免疫功能相对较差，使病原菌更易入侵机
表5不同毒力基因、荚膜血清型、治疗方法患者的预后情况[株（%）]
预后好转无效字2值P值
nrmpA11647
111（95.7）44（93.6）0.3080.579
毒力基因
气杆菌素101（87.1）38（80.9）1.0300.310
K152（44.8）14（29.8）3.1400.076
荚膜血清型K226（22.4）6（12.8）1.9730.160
K56（5.2）2（4.3）0.0600.806
K203（2.6）0（0.0）1.2380.266
治疗方法引流102（87.9）33（70.2）7.3810.007
窑1704窑
浙江医学2019年第41卷第16期
型，但也可能具有高毒力；一旦发现肝脓肿患者，应密切关注其临床表现，制定合理的治疗方案，及时使用抗菌药物和进行引流治疗，从而提高患者的好转率/治愈率。4参考文献
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（本文编辑：严玮雯）
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（本文编辑：严玮雯）
窑1705窑
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