氯沙坦对血管性痴呆大鼠认知功能的改善及胆碱能系统活性的影响

氯沙坦对血管性痴呆大鼠认知功能的改善及胆碱能系统活性的影响

目的 研究氯沙坦对血管性痴呆（VaD）大鼠认知功能的改善和胆碱能系统活性的影响。 方法 将40只雄性SD大鼠随机分成四组：假手术组，模型组，氯沙坦低剂量[2 mg/（kg·d）]组，氯沙坦高剂量[5 mg/（kg·d）]组，每组10只。用双侧颈总动脉永久性结扎法（2VO）制备VaD大鼠模型，造模前予灌胃治疗，Morris水迷宫测试治疗后VaD大鼠认知功能的改善情况，Tunel染色测定各组大鼠海马脑组织内细胞凋亡的变化。免疫组织化学方法检测Bc1-2、Bax蛋白表达，并测定乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性。 结果 方差分析表明，潜伏期和跨越次数F值分别为33.23和25.20。氯沙坦灌胃治疗的VaD大鼠，与未予治疗的VaD大鼠组相比，治疗组大鼠找到平台的潜伏期缩短（P 0.05）。见表3。

3 讨论

中枢胆碱能机制和缺血后迟发性神经元死亡（DND）引起的炎症反应、细胞凋亡是近年研究较为重视VaD的发生机制[5]。中枢胆碱能通路是构成学习记忆的主要通路，乙酰胆碱（ACh）是其中的重要神经递质，其浓度升高有利于学习记忆能力的恢复，降低则促进痴呆的发生[6]。脑缺血时胆碱能神经元退变，分解ACh增强，导致ACh浓度降低从而促进痴呆的发生。ChAT活性被视为胆碱能神经元最具体的指标，ChAT活性降低的程度以及由此产生的ACh水平下降的严重程度与认知能力下降密切相关，与年龄相关的认知功能障碍在动物大脑中表现出ChAT活性显著降低[7]。海马CA1区对脑缺血有选择易损性，海马神经元的凋亡丢失和缺血坏死影响了神经元突触的可塑性，影响了海马对信息的处理和传递，引起脑缺血后记忆认知功能损害。

近年的研究证实[8-10]，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）阻断剂减少AngⅡ的生成或阻断其受体信号通路，能明显改善脑血流量和认知功能。Rozzini等[11]研究证实，卡托普利可以改善缺血性脑梗死患者的生活质量，提高其认知功能。推测其机制可能与卡托普利通过抑制脑源性AngⅡ的生成，间接提高脑组织ACh的浓度，从而改善认知功能有关。Moretti等[12]研究发现，脑室内注入烟碱类胆碱能受体拮抗剂美加明可破坏雄性SD大鼠的空间学习能力， 再注AngⅣ可使其受损的空间学习能力恢复正常。说明AngⅣ对学习记忆的修复作用与脑中的胆碱能系统相关。

在本实验中，采用氯沙坦对血管性痴呆大鼠进行治疗，可明显改善大鼠搜索平台的潜伏期和跨越平台的次数，改善大鼠学习记忆功能。在实验中，VaD模型组大鼠CA1区Bax高表达，Bcl-2低表达，凋亡细胞增多，证实了长期低灌注可使海马神经元凋亡，影响认知和记忆。氯沙坦低剂量组和高剂量组与模型组相比，均有Bcl-2的高表达，Bax的低表达，凋亡细胞也明显减少。说明氯沙坦能抑制海马神经元细胞的凋亡，达到保护神经元，改善VD大鼠学习记忆能力的效果，其机制与调节凋亡相关蛋白的表达相关。同时，氯沙坦可以有效提高ChAT活性，明显改善模型小鼠学习记忆能力，提示氯沙坦可促进ACh的合成，增加ACh与M受体的结合，这可能也是氯沙坦增强模型小鼠学习记忆功能的机制之一。

[参考文献]

[1] 王昌铭，姚永杰，向静，等.人脐血单核细胞颈内动脉输注对血管性痴呆大鼠学习记忆的作用及在脑内的迁移分化[J].中国行为医学科学，2007，16（6）：493-496.

[2] 陈江瑛，闫振文，张付生，等.瘦素对对血管性痴呆大鼠认知功能的改善保护作用[J].中华行为医学和脑科学杂志，2010，19（7）：621-623.

[3] Mogi M，Horiuchi M. Effects of angiotensin Ⅱ receptor blockers on dementia [J]. Hypertens Res，2009，32（9）：738-740.

[4] Albiston AL，Fernando RN，Yeatman HR，et al. Gene knockout of insulin-regulated aminopeptidase：loss of the specific binding site for angiotensin Ⅳ and age-related deficit in spatial memory [J]. Neurobiol Learn Mem，2010，93（1）：19-30.

[5] Nishio K，Ihara M，Yamasaki N，et al. A mouse model characterizing features of vascular dementia with hippocampal atrophy [J]. Stroke，2010，41（6）：1278-1284.

[6] Yoshizaki K，Adachi K，Kataoka S，et al. Chronic cerebral hypoperfusion induced by right unilateral common carotid artery occlusion causes delayed white matter lesions and cognitive impairment in adult mice [J]. Exp Neurol，2008，210（2）：585-591.[7] 文春晓.神经递质在学习记忆中的作用[J].武警医学院学报，2009，18（1）：65-67.

[8] Washida K，Ihara M，Nishio K，et al. Nonhypotensive dose of telmisartan attenuates cognitive impairment partially due to peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation in mice with chronic cerebral hypoperfusion [J]. Stroke，2010，41（8）：1798-1806.

[9] Wright JW，Harding JW. The brain RAS and Alzheimer’s disease [J]. Exp Neurol，2010，223（2）：326-333.

[10] Yannick M，Catherine，Llorens-Cortes，et al. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension：implications for new treatment [J]. Progress in Neurobiology，2011， 95（2）：89-103.

[11] Rozzini L，Chilovi BV，Bertoletti E，et al. Angiotensin converting enzyme（ACE）inhibitors modulate the rate of progression of amnestic mild cognitive impairment [J]. Internat J Geriat Psychiat，2006，21（6）：550-555.

[12] Moretti A，Gorini A，Villa RF. Villa Pharmacotherapy and Prevention of

Vascular Dementia [J]. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets，2011，10（3）：370-390.