一、洁净厂房及空气净化系统（HVAC）验证 1. 概述
1.1 洁净厂房情况介绍
本公司器械车间洁净厂房结构围护为δ＝50mm聚氨酯彩钢板，吊顶为δ＝50mm聚苯乙烯彩钢板，顶面与墙面、围护墙上下角、地面与围护墙面之间的夹角均为R50弧形连接，对角为三维角结构，玻璃与夹心板之间过度为坡形，易于清洁。操作间视具体需要开设可视窗，采用平面玻璃，视窗底边高度为1.2米；吊顶高度为2.8米。洁净间门为彩钢板，门和密封窗均采用异形铝材。
洁净间主要工作场地照度不小于300LX，安全出口处设有应急灯，门口走廊设有安全出口灯。
根据本公司产品工艺流程和98版GMP规范要求，外包间及生产辅助区为一般生产区；男一更、女一更为十万级；男二更、女二更等洁净间为万级；热合间和挤注塑间有局部百级。精洗间、中间品库、热合间、挤注塑间等设有递物窗。
净化送风气流采用顶送风，洁净间均采用高效过滤送风，下侧回风形式；回风口为百页铝合金窗纱网无纺布，回风口底边距地面200mm，送风采用系统管道，回风采用夹道回风和角柱形竖井两种形式。挤注塑间采用与相邻车间压差＞5Pa，粉碎间采用直接排风形式。不同等级的洁净间之间的压差大于5Pa，洁净间与外环境压差大于10Pa，装有微差压计。 洁净间的环境温度和相对湿度，本公司产品工艺无特殊要求，按98版GMP规范要求，温度控制在18～28℃，相对湿度控制在45～65％。
器械车间净化等级为万级的面积有622.2m，十万级的面积有14.1m，自净式百级送风面积有5.01m2，百级送风面积有11.33m2。 1.2 HVAC系统设备基本情况： 1.2.1 简介
中央净化空调送风系统见系统原理图：
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2
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排风系统的原理图 新风高效过滤器百级层流罩粗效过滤器高效过滤器回风 排风管道式空调中效风机箱 风机静压箱高效过滤器万级背景下的百级 新风消声器回风粗效过滤器消声器送风防火调节阀 膨胀水箱自来水初效过滤器空调箱电加热中效过滤器臭氧发生器 冷却水塔自来水 主要设备的型号、参数、生产厂家如下： 设备名称 组合式卧式空调机组 型号参数 生产厂家 型号：ZKW35-JT，额定热量75KW ，转速1125r/min，额定风量55000m3/h，额苏州鼎新净化设备空调定电压380V，外形尺寸8260×2240×有限公司 2530，气压1481Pa，电流 43A，额定冷（吴江市净化设备总厂） 量206.5KW，功率22KW 第 2 页 共15页
M水泵冷水机组M水泵
冷水机组 型号：30HR161，工质：R22，转速：1450R.P.M 额定工况下电机输入总功率118KW， 电机最大输入功率：45×4KW， 空调制冷量：464KW 上海合众-开利空调设备有限公司 海门市康达臭氧净化环保设备厂 苏州鼎新净化空调有限公司 （吴江市净化设备总厂） 天加空调设备有限公司 青岛天一集团红旗电机有限公司 臭氧发生器 型号：CF-96-K50（H），臭氧产量：50g/H 电加热 高静压风冷管道式分体空调机组 卧式机组
功率：70KW 型号：TSD200BRI 功率：11KW，转速1460r/min 2. 验证目的
器械车间分为一般生产区和洁净区两大部分，为了保证器械生产需洁净环境，其系统设计的完整性、合理性、组成部件的可靠性是其关键，对系统的安装、运行、性能等技术参数进行测试，验证按空气净化系统操作规程操作该空气净化系统，确保洁净厂房达到《无菌医疗器械生产质量管理规范》：YY0035.2000有关要求。
3.验证范围
3.1 洁净厂房与空调系统的预确认 3.2 洁净厂房与空调系统的安装确认 3.3 洁净厂房与空调系统的运行确认 3.4 洁净厂房与空调系统的性能确认 3.5 洁净厂房与空调系统日常监控
3.6 验证计划：从2011年10月30日至2011年12月20日 3.7 验证方法和要求 3.7.1 验证用仪器仪表 3.7.1.1 温湿度计 3.7.1.2 热球电风速仪 3.7.1.3 微差压计
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3.7.1.4 尘埃粒子计数器
上述仪器仪表校验登记表
序号 1 名称 温湿度计 型号规格 测量范围 仪器编号 校验有效期 合格证编号 -20-50℃ J-Z-035-1 2 热球电风速计 QDF-3 0.05-30米/秒 J-Z-004 3 微压差计 Dwyer2000 0-60pa J-Z-026 4 尘埃粒子计数器 BCJ-1 0-999999个/m3 J-Z-005 检查人： 日期： 审核人： 日期：
4. 验证组织及职责
4.1验证组织
验证小组：组长：周维
组员：
质量部:吴婷婷 技术设备部：孙大春 生产部:管龙珍、陈静静
4.2 验证小组职责 4.2.1 制定验证文件
4.2.2 组织协调验证活动，确保验证进度 4.2.3 审核验证报告 4.3.1验证小组成员分工
4.3.1.1 组长：领导验证活动，组织制订并审核验证计划、方案和验证报告，组织协调验证活动，确保严整精度。
4.3.1.2 技术设备部：负责洁净厂房与空气净化系统预确认、安装确认、运行确认；提供净化空调送风系统的设备安装及管路图、平面布置图和说明；编写空调系统操作SOP、维修保养及清洁规程；建立设备档案；培训空调系统操作人员；验证现场的开机、运行。 4.3.1.3 质量部：提供相关标准，对各洁净级别操作间进行取样检测；出具实验记录和检测报告；为验证提供科学的、可靠的实验数据。验证用仪器仪表的校验。 4.3.1.4 生产部:按照有关操作规程，负责洁净厂房的清洁卫生,达到要求。
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5. 验证的支持文件：
5.1 操作规程文件目录
5.1.1 空调系统操作、维护保养规程 5.1.2 洁净区清洁规程
5.1.3 人员进入洁净区净化操作规程 5.1.4 洁净区工作服清洁规程 5.1.5 洁净区水池清洁规程 5.1.6 洁净区地漏清洁规程
5.1.7 物品进入洁净区净化操作规程
5.1.8 GB/T16292-16294-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法。
5.2 检测规程文件目录
5.2.1 洁净室洁净度监测管理规程 5.2.2 尘埃粒子检测操作规程
5.2.3 尘埃粒子计数仪操作、清洁维护规程 5.2.4 沉降菌检测操作规程
5.2.5 热球电风速计操作、清洁维护规程
6. 验证的操作及程序
6.1 预确认
6.1.1 质量部依据《无菌医疗器械生产质量管理规范》：YY0035.2000规定，针对各级别HVAC系统的设计标准及检测标准制定洁净室洁净度监测管理规程。 6.1.2 技术设备部提供图纸、资料如下： 6.1.2.1 器械车间净化厂房的图纸资料
序号 1 2 3 4 5 6 7 资料名称 HVAC系统原理图 送回风系统图 洁净区域划分图 送风平面图 回、排风平面图 百级风管 电气平面布置图 份数 1份 1份 1份 1份 1份 1份 1份 存放处 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 第 5 页 共15页
8 9
照明平面图 动力平面布置图 1份 1份 档案室 档案室 6.1.2.2活塞冷水机组资料
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
6.1.2.3 JJ系列ZKW型组合式卧式空调机组资料清单
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 名称 苏州鼎新空调净化设备有限公司资质证书、ISO9001 2000版证书等有关资质的资料 配套的检测报告 仪表检定证书 洁净室施工及验收规则 净化空调工程验收报告 调试检测报告 使用与维护 使用说明书（含8张图纸） GBJ 73-84洁净厂房设计规范 空调机组操作规程 份数 9 13 1 1 1 1 1 1 1 1 存放处 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 名称 装箱清单 装箱合格证 产品合格证 压力容器产品质量证明书 江苏省压力容器使用证 冷凝器壳程气压试验报告 焊缝射线探、伤报告 安装、操作及维修说明书 用户操作规程 电器原理图 蒸发器部件图 冷凝器组件图 份数 1 1 1 3 1 2 1 1 1 1 1 2 存放处 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室 档案室
6.1.2.4 CF-96-K50（H）臭氧发生器资料
序号 名称 份数 1 出厂检验报告 1 2 产品介绍含技术参数使用说明 1 3 康达厂的营业执照和税务登记证（副本、复印件） 各1
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存放处 档案室 档案室 档案室
6.1.3 对设计的验算：A、器械车间万级区域面积622.2m2，十万级的面积是14.1m2。由于十万级面积比较小，为简化计算，将十万级的面积并到万级区域面积中。这样总面积为636.3m2。B、万级容积636.3×2.8=1781.64，风管容积156 m3
考虑万级换气次数≥25次/H，所要求的风量（1781.64+156）×25=48441m/H 设计送风量47000 m3/H
臭氧发生器的选型验算：U1：万级容积636.3×2.8=1781.64 m 3
3
U2：风管容积156 m3
U3：新风量：（U1+ U2）×25×0.00944=457.28 m3 U=U1+U2+U3=2394.92 m3
按臭氧浓度大于10PPm的标准，根据经验公司验算臭氧量：W=CV/（1-S）（19.63×2394.92）=/（1-0.6225）=124.54g/H
设计选型的臭氧发生器的臭氧产量是50g/H，臭氧消毒要开机2.5个小时。 验证结论：
验证人员：
验证项目负责人：
年 月 日 6.2 空气净化系统安装确认 6.2.1 概述
空气净化系统是保障器械生产洁净环境的关键设施，苏州鼎新空调净化设备有限公司按《无菌医疗器械生产质量管理规范》：YY0035.2000的标准和双方确定的工艺布局进行设计、制造、安装空气净化系统。空气净化系统设有空调箱，送回风管道、高效风口、回风口、新风口、排风口。管道系统有消声器、防火阀、风量调节阀。 6.2.2 空气净化系统设备安装确认项目 6.2.2.1 安装组织及施工技术力量考核
根据苏州鼎新空调净化设备有限公司提供的资料和我公司到鼎新考察，确认鼎新具有设计制造、安装空调系统的能力。
6.2.2.2 设备、材质、施工工艺检查验证
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检查空气净化系统配套的主机、配件材质、保温材料洁净室施工及验收规则应符合GBJ243-82、GBJ304-88、JGJ71-90标准的相关条款的要求、应符合设计。 6.2.2.3 工程安装前的现场准备工作
安装现场的承重地面、墙壁、水、电、气、线路及管道位置、方向均应达到设备安装的要求。 6.2.3 安装确认
空气净化系统由施工方组织按施工流程进行施工。 6.2.3.1 对空气净化系统进行性能、质量、适用性评价 6.2.3.2 设备上所有仪表校验记录
校验计量单位：南京市计量所 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 23 24 25 26 27 28 名称 温度计 温度计 压差计 压差计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 压力计 温湿读计 温湿度计 温湿度计 温湿度计 压差计 压差计 型号规格 WSS WSS 百灵 百灵 百灵 百灵 测量范围 仪器编号 JJ系列组合式空调机组 0-50℃ J-C-193-1-2 0-50℃ J-C-192-1-1 -10-600Pa J-C-194-1 -10-600Pa J-C-194-3 冷水机组 0-1MPa J-C-193-11 0-1MPa J-C-193-10 0-3Mpa J-C-190-1 0-3Mpa J-C-190-2 0-1.6Mpa J-C-191-1 0-1.6Mpa J-C-191-2 0-1Mpa J-C-193-1 0-1Mpa J-C-193-5 0-1Mpa J-C-193-3 0-1Mpa J-C-193-4 0-1Mpa J-C-193-6 0-1Mpa J-C-193-7 0-1Mpa J-C-193-9 0-1Mpa J-C-193-2 0-1MPa J-C-193-8 器械车间洁净区内的仪表 -25-50℃， J-C-241 -25-50℃， J-Z-037-03-016 -25-50℃， J-C-242 -25-50℃， J-C-227 0-60pa J-C-245 0-60pa J-C-246 校验有效期 合格证编号 第 8 页 共15页
29 30 31 压差计 压差计 压差计 0-60pa J-C-245-1 复查人： 日期：
验证结论：
验证人员： 项目负责人：
年 月 日
6.3 空气净化系统运行确认
空气净化系统运行确认，是在系统全部运行状态下进行，检验其技术参数是否达到《无菌医疗器械生产质量管理规范》：YY0035.2000和GMP的要求。 测试所用的热球风速仪和尘埃粒子计数器都经过计量，并在有效期内。 6.3.1 各洁净室换气次数等指标测试。
6.3.2 测试方法：按上图黑点标示的位置用热球风速仪进行测速，热球风速仪的测试头 离散流罩2-3cm。
器械车间风速检测记录见记录表
6.3.3 空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差测试。
空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差表
序号 1 2 3 4 5 6 7 空气洁净度级别空气洁净度级别实际压差要求正压差Pa （高）洁净室名称 （低）洁净室名称 Pa 女二更 洗手（缓冲） >5Pa 男二更 洗手（缓冲） >5Pa 挤塑间 走廊 >5Pa 注塑间 非洁净区 >10Pa 装配 脱包 >10Pa 中间品库Ⅱ 缓冲 >10Pa 精洗 缓冲 >10Pa 检测人： 日期：
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判断结果
6.3.4 层流罩下的气流流型测试。 序号 房间功能名称 层流速度（≥0.45M/S） 离地面0.8-1米高度处的气流特性 1 2 1 热合间 3 4 5 检查人： 日期： 审核人： 日期：
6.4 臭氧空气灭菌方法及效果验证
实现对药品生产环境达到规定空气净化级别要求，需对洁净区空气做灭菌处理，我们现采用的方法为臭氧灭菌处理。根据GMP规范要求必须对灭菌效果和残留量进行检测并验证。
6.4.1臭氧灭菌效果确认 6.4.1.1 臭氧消毒原理
臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必需的酸，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新组合成为普氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌有较强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。
6.4.1.2 臭氧消毒器安装位置及其主要技术参数
臭氧消毒器安装在组合式卧式空调机组的出风口。电压：220V，电流： 2A。 6.4.2 验证方法
6.4.2.1通过前面的验算，洁净区每个房间的臭氧浓度都达到了10-15PPM/L。其实际消毒效果通过灭菌前后沉降菌数的检测结果来验证。详见检测记录。 6.4.2.2用臭氧浓度检测仪检测浓度（制表） 6.4.3 验证环境及验证应具备的条件 6.4.4 验证所需要的条件
洁净区按照洁净区的清洁规程洁净后，空调机组正常运行，臭氧发生器工作2-2.5个小时进行检测。
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6.5 对各洁净室的高效过滤器检漏。
6.5.1 检漏方法：取下高效过滤器散流罩，用尘埃粒子计数器的取样头正对高效过滤器的风口进行环形扫描。（取样头离高效过滤器的出风口2-3cm）
6.5.2 判定标准：尘埃粒子计数器测量档位放在≥5cm的档位上。在环形扫描过程中，
若尘埃粒子显示的数字突然增大，那说明该点有漏。若显示的数字 没有大的起伏变化，说明该高效过滤器不漏。
6.5.3 器械车间高效过滤器和百级层流罩测漏记录见记录表
验证结论： 验证人员： 负责人：
年 月 日
运行验证结论：
验证人员： 项目负责人：
年 月 日
7．洁净厂房与空调系统的性能确认——洁净度测定
7.1测试状态
在静态测试，室内测试人员不得多于2人。 采样时，测试人员应在采样口的下风测。 7.2测试方案
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对正常运行的空调系统进行三次运行检测，通过对空调区域的送风量、空气温湿度、尘埃粒子数。 7.3测试依据
《风速检测操作规程》 《沉降菌检测操作规程》 《尘埃粒子检测操作规程》 《洁净区洁净度监测管理规程》 7.4测试项目
温湿度、沉降菌、风速、尘埃粒子 7.5 结果计算
7.5.1 采样点的平均粒子浓度
AC1C2CNN
式中：A—某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3
Ci—某一采样点的某次采样粒子浓度（I=1，2，……N）粒/m3
N—某一采样点上的采样次数，次
7.5.2 平均值的均值
MA1A2ALL
式中：M—平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m3
Ai—某一采样点的平均粒子浓度（I=1，2……，L）粒/m3 L—某一洁净室（区）内的总采样点数，个 7.5.3 标准误差
22SEA1M2A2MALMLL1
式中：SE—平均值均值的标准误差，粒/m3 7.5.4 置信上限 UCL=M+t×SE
式中UCL—平均值均值的95%置信上限，粒/m3
t—95%置信上限的t分布系数
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7.6 结果评定： Ai≤级别界限 UCL≤级别界限
7.7 器械车间尘埃粒子检测记录
悬浮粒子洁净度测试的最少采样点数目
面积 洁净度级别 m2 100 10 000 100 000 <10~ 2-3 2 2 ≥10~<20 4 2 2 ≥20~<40 8 2 2 ≥40~<100 16 4 2 ≥100~<200 40 10 3 ≥200~<400 80 20 6 ≥400~<1000 160 40 13 ≥1000~<2000 400 100 32 2000 800 200 63 注：表中的面积，对于单向流洁净室，指的是送风面积；对非单向流洁净室，指的是房间面积
不同洁净度级别每次最小的采样量
洁净度级别 100 10 000 100 000
95%置信上限的t分布系数
采样点数L t
器械车间生产洁净室（区）的空气洁净度等级 尘埃粒子最大允许数（个/m） 洁净度级别 100级 10 000级 100 000级 0.5μm 3 500 350 000 3 500 000 5μm 0 2 000 20 000 3采样量，L/次 ≥0.5μm 5.66 2.83 2.83 ≥5μm — 8.5 8.5 2 6.31 3 4 5 6 7 8 9 1.86 >9 — 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.90 注：当采样点数多于9点时，不需要计算UCL 微生物最大允许数 浮游菌（个沉降菌（个/3/m） 皿） 5 1 100 3 500 10 第 13 页 共15页
300 000级 10 500 000 60 000 — 15 7.3.1.2 洁净室采样点布置见附图 7.3.2 悬浮粒子测试记录见记录表 7.3.3 各洁净室沉降菌的监测
7.3.3.5各洁净室沉降菌的监测记录见记录表
验证结论：
验证人员： 项目负责人：
年 月 日
二、器械车间HVAC系统验证结论
三、验证领导小组审查意见：
本验证方案设计合理、全面，从安装、运行确认、洁净度检测、消毒方法与效果等几个方面进行验证，符合验证要求，同意按此方案组织实施。
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