2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制备

・　１０　・　中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００８，３９（１）　２．（３－羧甲基．４．苯硫基苯基）丙酸的制备　陈炳和　，陈文华　，袁根林　（１．常州工程职业技术学院应用化学技术系，江苏常州２１３１６４．２．常州康瑞化工有限公司，江苏常州２１３０３４）　中图分类号：０６２５．５ｌ　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００１．８２５５（２００８）０１．００１０．０２　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　２－（３－Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ａｃｉｄ　ＣＨＥＮ　Ｂｉｎｇ．ｈｅ　，ＣＨＥＮ　Ｗｅｎ．ｈｕａ　，ＹＵＡＮ　Ｇｅｎ．１ｉｎ　（』．Ｄｅｐｔ．ｏｆＡｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍ￣ｔｒｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ　Ｖｏｃａｔｉｏｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ　２１３１６４；　２　Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ　Ｋａｎｇｒｕｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ　２１３０３４）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：２一（３－Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙ１．４－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，ａ　ｋｅｙ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｏｆ　ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｐｏｔ　ｗｉｔｈ　７２％ｙｉｅｌｄ　ｆｒｏｍ（２－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ－５－ｐｒｏｐｉｏｎｙｌｐｈｅｎｙ１）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ｕｓｉｎｇ　Ｉ２　ａｎｄ　Ｃｕ２Ｏ　ａｓ　ｃａｔａｌｙｓｔｓ　ｖｉａ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：２－（３－ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ；ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ；ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　２．（３－羧甲基．４－苯硫基苯基）丙酸（１）是消炎镇　痛药扎托洛芬（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）的重要中间体…。文　类非甾体消炎镇痛药的常用方法；用碘催化合成萘　普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、酮洛芬（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）的方法已有　献…用（２．苯硫基．５．丙酰基苯基）乙酸甲酯（２）在浓　硫酸作用下与原甲酸三甲酯、二乙酸碘苯经碘代缩　酮、重排、水解“一锅”反应制得１，二乙酸碘苯　多篇报道　。本研究参考相关文献　，在碘和氧　化亚铜复合催化下，以２　５　为原料，与原甲酸三甲　酯经碘代缩酮、重排、水解“一锅”反应制得１（图　１），收率７２　。ｌ按文献　在ＰＰＡ作用下环合即可制　得扎托洛芬。　价昂不易得，且反应后形成碘苯回收困难，不易在　工业上采用。１，２．芳基迁移重排是制备２．芳基丙酸　实验部分　（２．苯硫基一５一丙酰基苯基）乙酸甲酯（２）　收稿日期：２００７・０８・２７　作者简介：陈炳和（１９５８），男，副教授，硕士，从事有机合成研究　和化工教学工作。　１　ｌ：０５ｌ９．８６３３２００５，０１３８６ｌ０５３００５　按文献　操作，制得类白色结晶性粉末２，收　率７５　，ｍｐ　４６．５～４７．５℃（文献　Ｊ：收率８４．６　，　ｍｐ４７￣４８℃）。　Ｅ・ｍａｉｌ：ｂｈｃｈｅｎ＠ｅｍａｉｌ．ｃｚｉｅ．ｎｅｔ　皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤皤　黄色油状物中加入石油醚（ｂｐ　６０￣９０￣Ｃ）（４ｍ１），稍　加热使石油醚与油状物混匀，冷却后加入少量１晶　参考文献：　［１］　岑美芝，吴志俊，沈正荣，等．庚炔诺酮合成工艺的改进　［Ｊ］．医药工业，１９８８，１９（１）：３３－３４．　［２］Ｈｏｆｌｅ　Ｇ，Ｓｔｅｇｌｉｃｈ　Ｗ　Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ　Ｈ．４－Ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ　ａｓ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｃｙｌａｔｉｏｎ　ｃａｔａｌｙｓｔｓ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎｇｌ，１９７８，１７（８）：５６９－５８３．　种，缓慢冷却至０￣Ｃ，静置析晶，２４ｈ后抽滤，滤饼　用冷石油醚（ｂｐ　９０～１２０℃）洗涤，抽干，同法再重　结晶一次，得纯品１（３．７８ｇ，６８．７　），ｍｐ　６９￣７１℃　（文献…：６８～７１℃），纯度９８．９％（ＨＰＬＣ法）。　ＨＮＭＲ确证结构。　［３］　李英．介绍一类高效酰化催化剂——二烷基氨基吡啶　［Ｊ］．化学试剂，１９８２，４（２）：８８．９４．　维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００８，３９（１）　，　”广“　＂告“　Ｉ２，Ｃｕ２Ｏ　ＣＨ　ｌ１ＯＨ—　Ｈ　一　－－－－－－－－－－－－————＋　ＣＨ（ＯＣＨ３）３　２）Ｈ３０　０　０　２　１　扎托洛芬　图１　１的合成路线　２．（３．羧甲基．４．苯硫基苯基）丙酸（１）　参考文献：　装有回流冷凝管的２　５　０　ｍ　ｌ三颈瓶中加入　［１］　Ｓｈｏｊｉ　Ｍ，Ｍｉｋｉｏ　Ｗ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　２－（１０，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－　２（６．２　８ｇ，０．０２ｍｏ１）和原甲酸三甲酯（２０ｍｌ，　１　Ｏ－ｏｘｏｄｉｂｅｎｚｏ（６　ｔｈｉｅｐｉｎ－２－ｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ：ＪＰ，　０．１２ｍｏ１），４０￣４５℃搅拌至全溶，冷却至室温，　６１２５１６８２［Ｐ］．１９８６－１１－０８．（ＣＡ　１９８７，１０６：１５６３０２）　加入碘（５．５７ｇ，０．０２２ｍｏ１）和氧化亚铜（０．２８ｇ，　［２］　Ａｔｔｉｌｉｏ　Ｃ，Ｌａｕｒａ　Ｌ　Ｌｕｃｉｏ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｒｙｌａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ　ｂｙ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　０．００２ｍｏ１），加热至回流反应５ｈ。减压蒸出低沸　ａｒｙｌａｌｋａｎｏｎｅｓ：Ｅ　Ｐ，０１７１８４０［Ｐ］．１９８６－０２－１９．（ＣＡ　１９８６，　物至内温８０℃，冷却至室温，剩余物中加入氯仿　１０５：６３２１）　（５０ｍ１），搅拌１Ｏｍｉｎ，加入３０％硫代硫酸钠溶液　［３］　户业丽，凌秀红，陈芬儿．碘重排法合成酮基布洛芬［Ｊ］．中　（６ｍ１），搅拌３　Ｏｍｉｎ除去残留的少量碘。静置分　国药物化学杂志，１９９８，３０（４）：３０２－３０４．　层，有机相水洗后常压蒸除氯仿，剩余物中加　［４］　胡艾希，谢冰．重排法合成萘普生研究［Ｊ］．中国医药工　入甲醇（５Ｏｍ１）、氢氧化钾（３．３６ｇ，０．０６ｍｏ１）和水　业杂志，１９９５，２６（５）：１９３．１９４．　（２０ｍ１），加热至回流反应２ｈ。减压蒸除溶剂，加水　［５］　Ｋｕｎｉｏｋｉ　Ｋ，Ｍａｓａｏ　Ｋ，Ｔｏｍｉｊｉａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．（５－Ａｃｙｌ一２－　（１００ｍ１），用ｌ：ｌ盐酸调至ｐＨ　ｌ，析出固体，过滤，　ｐｈｅｎｙ１ｔｈｉｏｐｈｅｎｙ１）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｅｓｔｅｒｓ：ＪＰ，６１５０９６１［Ｐ］．　１　９８６－０３－３　１．（ＣＡ　１　９８６，１０５：９７５０３）　滤饼用８０％乙醇重结晶，得淡黄色粉末１（４．５５ｇ，　［６］　／ｉｄａ　Ｈ．Ｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＪＰ，　７　２％），ｍＰ　ｌ　４　６～ｌ　４　７℃（文献　：ｌ　４　８℃）。　５７１０６６７８［Ｐ］．１９８２－０７－０２．（ＣＡ　１９８２，９７：１６２８５５）　纯度９８．１％（ＨＰＬＣ法）。　皤　封面：上海卡乐康包衣技术有限公司　彩插４：基伊埃工程技术（中国）有限公司　封二：天津爱勒易医药材料有限公司　彩插５：２００８全国医药工业信息年会　封三：天津市天大天发科技有限公司　插１：天津海益达科技有限公司　封底：精细化工培训　插２：中国医药数字图书馆　彩插１：深圳麦克维尔空调有限公司　插３：上海一品颜料有限公司　彩插２：路博润特种化工亚太有限公司　插４：药物综合数据库　彩插３：上海化工机械厂有限公司　插５：化学医药与药物制剂新产品开发参考