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多品种共线生产风险评估

目录

1.前言

2. 风险评估目的 3. 风险评估范围 4. 风险评估小组 5.评估流程

6.风险等级评估方法（FMEA）说明 7.共线产品信息 8.共线的可行性 9.支持性文件 10.风险评估实施 11.风险评估结论

1.前言

我公司冻干粉针剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计多品种多规格共线生产，依据2010版GMP第四十六条（为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合要求）规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。 2.风险评估目的

2.1.评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；

2.2.提出降低预防污染与交叉污染措施实施过程中可能发生质量风险的措施；

2.3.根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。 3.风险评估范围

本次评估仅限于对冻干粉针剂车间多品种多规格（生物制品除外）共线生产时可能存在的潜在风险的评估，其它与共线生产无关的质量风险不在此次评估范围内。 4.风险评估小组

本次质量风险评估项目为“多品种共线生产”，因此选择的成员的资质应

对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：

质量风险评估小组成员 姓名 5.评估流程

5.1.列出公司在共线生产采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施；

5.2.对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）；

5.3.提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。

6.风险等级评估方法（FMEA）说明

进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：

6.1.风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险； 6. 2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性及可检测性上；

6.3.严重程度(S)：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度

部门 职务 组内职务 签名 日期

分为五个等级： 严重程度(S) 描述 毁灭性 （5） 直接影响产品质量，此风险导致产品不能使用，直接违反GMP原则，危害人体健康。 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性严重 （4） 或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动。 影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可中等 （3） 跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。 尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质微小 （2） 量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量可忽略（1） 要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响 6.4.可能性程度(P)：测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级： 可能性(P) 描述 发生率高 （5） 基本确定，每次均会发生。 发生率较高（4） 必然的问题，几乎每次都发生。

发生率中度（3） 反复出现的问题，通常会发生。 发生率偏低（2） 偶尔出现的问题，有时会发生。 发生率低 （1） 不太可能出现的问题，或很少发生。 6.5.可检测性(D)：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下： 可检测性(D) 描述 无法检测 （5） 不可能检测到 难检测 （4） 问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的 能检测 （3） 问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。 较易检测 （2） 出了问题有方法能检测到，发生的时候很有可能检测到。 易检测 （1） 只要出了问题就能被检测到。 6.6.RPN（风险优先系数）计算：将各不同因素相乘；

严重程度*可能性程度*可检测性=可获得风险系数( RPN = S*P*D ) 6.6.1. RPN > 36 或严重程度 = 5

高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。

严重程度为5时，导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于18

6.6.2.36 ≥ RPN ≥18

中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或

技术措施，但均应经过验证。 6.6.3.RPN ≤ 17

低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。 7.共线产品信息 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 药品名称 注射用鲑降钙素 注射用鲑降钙素 注射用胸腺五肽 注射用亚叶酸钙 注射用泮托拉唑钠 注射用生长抑素 注射用生长抑素 注射用苦参素 剂 型 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 冻干粉针剂 规 格 50IU 100 IU 1mg/支 备注 全年生产 全年生产 全年生产 100mg/支 全年生产 40 mg/支 0.25mg/支 3 mg/支 200 mg/支 全年生产 全年生产 全年生产 全年生产 8.共线的可行性

8.1.共线生产的全部8个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；

8.2．共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括：

8.2.1.车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前，应彻底清理及检查生产场所，每次设备检修或房间清场失效后也应清场，操作间内无前次产品的遗留物，设备无油垢。

8.2.2.顶面、地面、回风口、水池、地漏、操作台、容器架，洁具架，消防

栓外表，中间控制所用仪器仪表外表等无积灰。

8.2.3.使用的工具、容器、衡器清洁无异物，无前次产品的遗留物。 8.2.4.包装工序换品种、规格或批号前，多余的标签、说明书及包装材料等应全部按规定处理。

8.2.5.室内不得存放与生产无关的杂物，各工序的生产废弃物按规定处理好，并整理好生产记录。

8.2.6.更换品种时应彻底清洗设备、工具、顶棚、墙壁、门窗及地面等。 8.2.7.凡清场合格的房间，门应常闭，人员不得随意进入。 9.支持性文件 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 文件名称 洁净区清洁SOP 质量风险管理标准 清场管理标准 过滤器滤芯使用管理标准 车间除菌过滤系统完整性测试SOP 车间工作服管理标准 清洁工具清洗、保存及使用管理标准 GMP培训管理标准 生产人员上岗培训管理标准 设备相关清洁操作规程 —— —— —— 详见具体设备的清洁类文件 文件编号 备注 —— —— —— —— ——

11 物料相关管理文件 —— 详见具体物料管理类文件 详见具体清场的SOP类文件 12 清场相关操作规程 —— 10.风险评估实施 10.1.评估要点

10.1.1.文件及培训的完整性。

10.1.2.设施设备清洁方法有效性及重现性。 10.1.3.设施设备的清洁。 10.1.4.清洁剂的使用。 10.1.5.清场的效果维护。 10.1.6.滤芯的管理。 10.1.7.物料的管理。

10.1.8.清洗工具及容器具的管理。 10.1.9.洁净服的管理 10.2.风险评估实施内容：

多品种共线生产风险分析

采取措施前 编 号 子步骤 风险 影响 无有效操作，产品质量得不到保4 证 操作人员未按规定要求操作 S 原因 P 控制措施 D RPN 风险水平 采取的措施 采取措施后 S P D RPN 状态 是否引进新风险 相关文件文件 培训 未做培训 不完善 制订相关文件不详细 未对相关文件进行培训 人员变更、人员4 制订详细可操作的相关文件 4 64 高风险 完善各类相关文件 1 1 1 1 可接受 否 01 4 3 对相关操作人员培训 对培训人员考核合格后上岗 生产人员上岗培训2 24 中等风险 管理标准 1 1 1 1 可接受 否 人员操作的不规范。 设施 02 设备 清洁 方法 清洁方法无可操作性。 产品污染 5 培训不到位或未严格执行清洁程序。 2 人员必须经培训合格后方能上岗操作 生产人员上岗培训2 20 高风险 管理标准 1 1 2 2 可接受 否 1、详细的厂房清洁程序 无法清洁干净，造成产品污染 5 清洁方法不利于操作。 3 2、生产设备规定具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法 每次执行清洁5 的效果不一致 未严格执行清5 洁程序 1 5 1、按照厂房、设备等清洁规程进行日常清洁维护 2、QA检查，检查确认合格 QA检查，检查确认合格 1 5 高风险 2 30 高风险 各设备清洁SOP 各工序清场SOP 各设备清洁SOP 1 1 1 1 可接受 否 1 1 1 1 可接受 否 2 30 高风险 各设备清洁SOP 1 1 1 1 可接受 否 清洁效果残留超标，污染不可靠

产品 清洁不彻残留超标，污染底导致污产品 03 生产人员上岗培训管理

共用 设施 设备 染与交叉污染 清洁验证方案中对产品的清3 洁评估错误 没有合适的清使用前未确认设备状况 残留超标，污染产品 洁检查方法 5 设备清洁后保存时间过长导3 致清场失效 浓度配制错误； 2 清洁剂失无清洁效果，污5 使用不同种类的清洁剂 清洁剂残残留超标，污染留超标 清洁后到产品 4 未严格执行清洁程序 人员培训不到位 微生物超标，污染产品 4 已清洁设备存放、处置不合适 未遵守清场后的管理制度 5 3 2 1 3 在设备清洁验证中做好产品清洁验证的评估 规定使用前检查设备清洁状况的方法 规定已清洁设备最长的保存期限 明确规定各清洗剂的配制 配制清洁剂时必须二人复核操作。 人员经培训合格后方能上岗操作 人员经培训合格后方能上岗操作 已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放 凡清场合格的工作室，门应常闭，人员不得随意进入。 3 36 3 24 2 10 4 60 4 60 标准 设备清洁验证管理标准 高风险 各设备清洁验证 各设备清洁SOP 1 1 1 1 可接受 否 4 60 高风险 1 1 1 1 可接受 否 高风险 设备清洁管理标准 1 1 1 1 可接受 否 2 20 高风险 车间消毒剂配制SOP 清洁剂、消毒剂管理标准 1 1 1 1 可接受 否 04 清洁剂 效 染产品 高风险 1 1 1 1 可接受 否 中等风险 洁净区清洁SOP 各工序清场SOP 1 1 1 1 可接受 否 3 3 36 高风险 1 1 2 2 可接受 否 清场效使用前的05 果的维维护错误护 导致清场失效 高风险 设备清洁管理标准 各设备清洁SOP 1 1 2 2 可接受 否 3 36 高风险 高风险 3 清场管理标准 1 1 1 1 可接受 可接受 否 否 06 滤芯管生产中使交叉污染 使用了其他品2 需使用滤芯时，由岗位操作人2 20 过滤器滤芯使用管1 1 1 1

理 用了错误的滤芯 使用时对滤芯处置微生物超标，污不当导致染产品 污染 5 种的滤芯 员凭生产指令向滤芯管理员领用相应的滤芯 理标准 使用滤芯前未进行清洁灭菌、完整性测试导致污染 4 使用滤芯前应对滤芯进行清洁灭菌、完整性测试 2 40 高风险 过滤器滤芯使用管理标准 车间除菌过滤系统完整性测试SOP 从仓库核对并确认物料无误后领用。 不同物料及不同批次的物料3 存放有适宜的间距，并有相应的状态标识。 每件物料外应有物料卡。 使用过程中在每一步生产期间要有两个人检查、核对及签2 20 字。 有每种清洁工具详细的清洁方法； 明确丝光毛布的材质、标色（不同颜色的使用范围）。 清洁用工具经清洁后，存放在各自区域的洁具存放间。 3 45 高风险 高风险 4 60 高风险 1 1 1 1 可接受 否 领用了错误的物料 领用或使07 物料管用了不符理 合生产要求的物料 交叉污染 5 物料存放距离过近导致交叉污染或是拿错使用 使用过程中缺原辅料的采购、验收、2 20 高风险 2 贮存、发放、退料及补1 1 1 1 发管理标准 原料药出入库及贮藏管理标准 可接受 否 1 1 2 2 可接受 否 少物料的核对2 检查 清洁工具或容清洗工08 具及容器具 清洗工具或容器具导致污染发生 产品污染 5 存放不当导致污染 3 器具本身未清3 洁彻底。 各产品半成品配制工序1 1 1 1 SOP 容器具清洁SOP 清洁工具清洗、清洁及1 1 1 1 管理SOP 车间容器具清洁SOP 清洁工具清洗、保存及使用管理标准 可接受 否 可接受 否 3 45 高风险 1 1 1 1 可接受 否

11.风险评估结论

经质量风险评估小组成员共同对以上所列8个项目进行风险评估后，可确认目前我公司采取的防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施适用于公司日常生产操作，可以确定我公司粉针剂生产车间用于多产品的生产是可行的。

同时应注意以下几点：

1、在日常工作中要加强对员工的培训与管理，树立严格按照操作规程操作的意识与行为，做到有效的清洁与清洁状态维护。

2、在清洁验证工作中，应做好清洁验证中清洁效果的有效性及可行性确认工作，尤其对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重要情况要做好质量风险评估以确定验证内容的范围及深度。

此后应每年进行质量风险再评估，以确定在新的情况下生产车间多产品共用的可行性，重点放在检查防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施并评估其适用性和有效性上。

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