维普资讯 http://www.cqvip.com Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｑｉｑｉｈａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，２００８，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．１３ ・综述・讲座・ Ｃａ２＋介导的细胞凋亡通路研究进展 东 方 高世勇 季宇彬 【摘要１细胞凋亡与细胞内Ｃａ 浓度密切相关，不同的刺激信号通过复杂的信息传递途径引起 Ｃａ”的变化，Ｃａ。 是重要的第二信使，钙信号在许多生理功能和细胞活动中都起到十分重要的作用。 本文总结了Ｃａ。 与三条通路之间的关系，阐述了影响Ｃａ 的因素及在ｃａ 发生变化后启动细胞凋亡 程序的机制。 【关键词】细胞凋亡Ｃａ 第二信使 通路 细胞凋亡是指为了维持个体内环境稳定，由基因控制的 细胞自主的有序死亡，清除受损伤或无用的细胞，它在生物进 化、内环境稳定以及多个系统的发育中起着重要作用。自从 １９７２年Ｊｏｈｎ Ｋｅｒｒ第一次提出凋亡这一概念后，人们发现它 在多细胞生物的基本生命活动中起着十分重要的作用 ］。它 对于生物发育过程中控制细胞数量平衡必不可少。 人体内含钙总量约１ ３００克，约占人体无机盐总量的１／ ２。以两种形式在体内存在，即结合状态和离子状态。结合状 态的钙主要作为组成骨骼、牙齿的主要原料，并没有生理活 性，只有Ｃａ 才具有生理活性。Ｃａ 不仅单独作为第二信使 起作用，而且也参与或协调其他第二信使的代谢和对细胞生 理功能的调节，包括降低毛细血管及细胞膜的通透性，参与肌 肉收缩、纤毛运动、阿米巴运动、白细胞吞噬、细胞分裂、受精、 电兴奋、激素分泌和代谢等过程。ｃａ 是重要的第二信使， 在众多的第二信使中处于枢纽地位。ｃａ。 参与真核细胞跨 膜信号转导途径，细胞质内的Ｃａ 对细胞的生存与凋亡有着 重要的作用。 １ Ｃａ。 与三条凋亡通路的关系 近年研究揭示出凋亡是由十分复杂的信号传导通路所调 控的，目前已知有三个主要的信号传导通路 ：１）线粒体通 路；２）死亡受体通路；３）内质网通路。这些信号转导通路都与 Ｃａ 有密切关系。 １．１ Ｃａ 与线粒体 在动物细胞中，线粒体通路是最普遍 的凋亡机制和细胞凋亡核心。Ｃａ抖的升高参与了凋亡早期 信号转导和凋亡的执行阶段，而更重要的是在凋亡的早期阶 段［３］。细胞凋亡早期线粒体出现内膜渗透性改变，通透性增 加、Ｃａ。。。的摄入、跨膜电位降低、细胞色素ｃ和凋亡诱导因子 的释放等。 线粒体Ｃａ。 升高的机制包括非特异性漏入和孔道形成。 Ｃａ。 浓度的改变可以触发线粒体通透孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉ— ｔｉｏｎ ｐｏｒｅ，ＰＴＰ）开放 ，ＰＴＰ的开放允许相对分子量＞１ ５００ Ｄ的分子通过，使离子和呼吸链底物在线粒体基质和胞质之 间达到平衡，导致线粒体电子传递链与氧化磷酸化解偶联、膜 电位降低、ＡＴＰ合成减少、还原性谷胱甘肽减少、细胞内活性 氧增多，导致线粒体基质膨胀，外膜皱襞少，表面积小，易于破 裂，释放出膜问促凋亡蛋白，最终引起细胞凋亡。 作者单位：哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心药物研究所 抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心 邮 编１５００７６ 收稿日期２００８—０３—１４ 线粒体膜通道的类型有两类：外膜通道和内膜通道。一 个高通透性的外膜，一个相对低通透性的内膜，外膜上的孔道 是细胞凋亡的基本要素，并且这一个过程可能与线粒体内膜 孔道的通透性改变有一定的关系，内膜离子通道的新功能不 断被发现，使得这些离子通道在未来的科学研究和药物研发 中有重要地位。内膜通道中的Ｃａ 单向转运通道是线粒体 能量代谢与交换的一个中心环节。该通道的正常功能是沿电 化学梯度将Ｃａ。 从细胞质转运到线粒体基质中，钙调脱氢酶 被激活以增加Ｋｒｅｂｓ循环的还原当量。Ｃａ 单向转运通道的 调控机制尚未完全清楚，但二价离子和核苷酸能调节该通道， 且该通道能被钌红阻断。除刺激呼吸，线粒体钙内流还是增 高的细胞质内钙的缓冲机制，形成线粒体钙库，并有效整和钙 刺激所引起的反应０ 。 １．２ Ｃａ２ 与内质网 内质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）是 细胞内重要的细胞器，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚 集、调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、 类固醇及许多脂质合成的场所，对细胞应激反应起调节作用。 内质网介导细胞凋亡研究较多的有两种机制，为非折叠 蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＵＰＲ）和钙离子起始信号 （ｃａｉｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｌｎｇ） 。 钙离子可作为促有丝分裂或促凋亡信使发挥作用，取决 于它的位置、胞浆浓度等，所有非肌肉细胞钙离子的储存、释 放和摄取都受内质网调节。钙离子通过肌浆／内质网钙离子 ＡＴＰ酶（ＳＥＲＣＡ）从胞浆中摄入，通过肌醇一１，４，５一三磷酸 受体（ＩｎｓＰ３Ｒ）／钙离子通道或ｒｙａｎｏｄｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｅｒ／钙离子通道 释放 。 内质网钙流动的机制为 ：钙诱导的钙释放［主要通过 ｒｙａｎｏｄｉｎｅ（ＲｙＲ）受体］，激活代谢受体通过三磷酸肌醇诱导的 钙释放（主要通过三磷酸肌醇受体）和通过肌浆网钙泵的钙摄 取。通过以上调控，共同维持内质网内钙离子的动态平衡。 破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，包括 内质网超负荷反应和前述的ＵＰＲ反应，激活凋亡通路。其中 内质网超负荷反应以激活转录因子ＮＦ２ＫＢ为主要特点，启 动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转录表达，对凋亡进行 调控。内质网是完成蛋白质四级结构折叠形成的部位，在内 质网内存在着多组相关的酶系统，如肽基脯氨酸异构酶、糖基 化酶、葡萄糖调控蛋白、蛋白质二硫键异构酶和各种应激分子 伴侣（如钙网蛋白）。实验证实这些蛋白质中的大部分功能与 钙离子的动态变化密切相关。所以，内质网内钙离子稳态的 改变可作用于内质网功能的多个环节，引发细胞凋亡 。。 维普资讯 http://www.cqvip.com 齐齐哈尔医学院学报２００８年第２９卷第１３期 １．３ Ｃａ 与死亡受体 目前研究最多最清楚的是死亡受体 些细胞类型中，它还分布在内质网上。越来越多的研究结果 介导的凋亡。细胞表面死亡受体（ＤＲ）是肿瘤坏死因子受体 表明，Ｂｃｌ一２可以抑制钙离子从内质网的释放，从而抑制钙离 （ＴＮＦ—Ｒ）超家族成员，其特征之一是胞质区内含有细胞死 子的波动和钙离子从内质网到线粒体的重新分布。 亡信号传导过程中所必需的死亡结构域（ＤＤ），ＤＤ赋予ＤＲ Ｂｃ１—２能直接抑制Ｃａ 通过ＩＰａＲ通道从内质网的释 诱导细胞凋亡的功能，ＤＲ信号通过与其特异性的配体结合， 放。这种作用不是由于ＩＰ３Ｒ的表达水平或内质网腔内ｃａ 其可识别外来的死亡信号，并能迅速启动细胞凋亡机制，诱导 的改变而产生，而是由于Ｂｃ１—２和ＩＰ３Ｒ之间的相互作用，抑 多种肿瘤细胞凋亡。死亡受体包括Ｆａｓ（又称ＣＤ９５ＰＡｐｏ１）、 制ＩＰ３激发的离子通道的开放而引起的＿１ 。同时，Ｂｃｌ一２可 ＴＲＡＩＬＲ２（ＤＲ５）、ＴＲＡＩＬＲ１（ＤＲ４）、ＴＮＦＲ１等，都属于肿瘤 以通过降低内质网腔内ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ以及钙泵的表达来降低内 坏死因子受体超家族，都是Ｉ型跨膜蛋白＿】ｏ］。 质网内的钙离子浓度＿１ 。 在杂交瘤和腹膜渗出物的淋巴细胞中证实，Ｆａｓ介导的 也有研究指出Ｂｃ１—２可以抑制ＰＴＰ的开放而增加线粒 细胞溶解属Ｃａ 依赖性的。Ｏｓｈｉｍｉ在Ｔ细胞的研究中，也 体存储钙离子的能力［１０３。因此，在内质网和线粒体上的 证实Ｆａｓ抗原可激活细胞中的蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏ－ Ｂｃｌ＿２有可能通过降低内质网内游离钙离子的释放和增加线 ｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＰＴＫ），使钙库内Ｃａ 释放以及Ｃａ 进入细胞 粒体对高钙水平的耐受而抑制凋亡。 浆，引起核和细胞的损害。他们认为，Ｆａｓ触发的凋亡机制是 ２．２ 活性氧调控 活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯｓ）是 通过升高Ｃａ 浓度来实现的。凋亡开始时，Ｃａ 、Ｆａｓ作为 体内一类氧的单电子还原产物，包括氧的超氧阴离子、过氧化 第二信使是相辅相成的。钙结合蛋白对内质网腔内Ｃａ 的 氢（ＨｚＯｚ）、羟基自由基以及一氧化氮等。ＲＯＳ的产生主要 变化非常敏感，与Ｆａｓ受体结合后，使其Ｃａ 内流，启动Ｆａｓ 是线粒体由状态Ⅲ向状态Ⅳ转换中高氧环境和高还原态的呼 受体介导的细胞凋亡＿】 。与ＴＲＡＩＬ的生物学效应是通过与 吸链使大量电子漏出并还原氧分子而形成的。 细胞膜上的相应受体结合而产生＿１ 。ＴＲＡＩＩ 受体与ＴＲＡＩＬ ＲＯＳ与作为多种死亡信号转导的第二信使的Ｃａ２＋之间 结合后常形成寡聚体（多为三聚体），这种寡聚体可使胞浆内 有着错综复杂的关系。ＲＯＳ能破坏细胞器，如内质网、线粒 的死亡功能区彼此靠近、聚集，进而诱使胞浆内的ｃａｓｐａｓｅｓ级 体膜以及细胞膜，胞外Ｃａ 内流，引起Ｃａ 水平变化。 联式反应发生。ＴＲＡＩＬ受体通过Ｆａｓ相关死亡结构域（ｆａｓ 其中线粒体是ＲＯＳ的主要来源和促凋亡作用靶点，少量 ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍｉａｎ，ＦＡＤＤ）传递信号。ＴＲＡＩＬＲ２与其 产生的ＲＯＳ可能作为信号，诱导ＰＴ孔开放，同时促进自身 配体结合后能选择性的杀伤多种肿瘤细胞而对正常细胞没有 线粒体及其他线粒体产生ＲＯＳ，所以ＲＯＳ升高既是ＰＴ孔开 毒性，并通过其受体上的ＦＡＤＤ形成死亡诱导复合体和 放的原因也是结果，它们组成了一个扩大环路，导致胞内 ｃａｓｐａｓｅ－－８。然后启动非线粒体依赖途径和线粒体依赖途径 ｃａ抖重新分布＿ 】；同时ＲＯＳ也会影响肌质网ｃａ 泵，通过 来介导细胞的凋亡信号。 抑制Ｃａ 一ＡＴＰ酶泵而抑制细胞内或者细胞外及内质网 ２影响Ｃａ¨释放的因素 Ｃａ 转移。 ２．１ Ｂｃ１—２家族调控 Ｂｃｌ一２属于一类新的癌基因家族， 另外，ＲＯＳ通过影响电压依赖性Ｃａ２ 通道、非特异性细 其结构主要由两大结构域构成，即位于羧基端的跨膜结构域 胞膜Ｃａ 通透性变化和Ｎａ＋／Ｃａ 交换、调节ＩＰ３Ｒ的产生 （ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｇｉｏｎ，ＴＭ）和数量不等的（１～４个）Ｂｃｌ一２ 从而影响Ｃａ 从内质网释放入线粒体。细胞内Ｃａ 升高可 同源结构域（Ｂｃ１—２ ｈｏｍｏｌｏｇｙ，ＢＨ），根据其所具有的ＢＨ结 以激活其他的酶来进一步增加氧自由基的水平，因此ＲＯＳ可 构域以及在细胞凋亡中发挥的生物学效应的不同可被大致分 以间接地产生更多的氧化物而进一步促进线粒体Ｃａ 水平 为抗凋亡类蛋白、促凋亡类蛋白和只具有ＢＨ３结构域的凋亡 升高 ｌ８１。 蛋白等３大类，分别以Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ、Ｂｉｄ为代表。其中Ｂｃｌ一２ ３ Ｃａ¨触发细胞凋亡的方式 可以抑制有多种细胞毒伊苏所引起的细胞死亡。Ｂｃ１—２的过 ３．１激活钙调蛋白分解酶（ｃａｌｐａｉｎ）越来越多的实验证明， 度表达能增强细胞对大多数细胞毒因素的抵抗性。 ｃａｌｐａｉｎ可能作用于细胞质内钙离子的下游来激活凋亡的过 Ｂｃ１—２家族对作用于线粒体钙离子的调节表现在对线 程。它作用机制有：１）在一些细胞凋亡中可以切割并激活 粒体通透孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ，ＰＴＰ）形成的影响 ＢａｘＥ州；２）切割并激活Ｂｉｄ［ 。 ；３）激活内质网上的ｃａｓｐａｓｅ一 上，该复合体由胞质中的己糖激酶、线粒体外膜上的电压依赖 ３¨２ ；４）切割Ｘ染色体连锁的凋亡抑制蛋白［ ；５）激发ｃａｌｃｉ— 性阴离子通道（ＶＤＡＣ）、线粒体膜间隙的肌酸激酶、线粒体内 ｎｅｕｒｉｎ以来的通路促进凋亡¨２ 。 膜上的腺苷酸转运蛋白（ＡＮＴ）以及基质中的亲环蛋白Ｄ（ｃｙ— ３．２激活钙调神经磷酸酶（ｃａｏｃｉｎｅｕｒｉｎ） 体外研究发现活 ｃｌｏｐｈｉｌｉｎ Ｄ）组成。 化的ｃａｏｃｉｎｅｕｒｉｎ可以使Ｂａｄ去磷酸化，使其与抑制蛋白１４— 目前研究认为，线粒体通透性转变孔（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒ— ３—３解离，然后转移到线粒体激发细胞色素ｃ释放 ，另 ｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ，ＭＰＴＰ）的开放是引起细胞凋亡发 外，活化的ｃａｏｃｉｎｅｕｒｉｎ可以引起基因转录的改变。Ｃａｏｃｉ— 生的直接原因。ＭＰＴＰ开放导致胞质中很多相对分子质 ｎｅｕｒｉｎ作为钙离子信号的下游可以作用于线粒体上游的早期 量＞１ ５００的分子非选择性地扩散入线粒体内膜，造成了线粒 凋亡阶段 。 体去极化，导致Ｃａ 外流ｌ１ 。Ｂｃｌ一２也可通过钙离子介导 ３．３介导或促进ＤＮＡ损伤 Ｃａ 可能在多个环节上参与 的线粒体途径阻止ｃａ 内流和细胞色素ｃ释放从而抑制细 细胞凋亡时ＤＮＡ的损伤¨２ ：１）Ｃａ 的升高可通过激活 胞凋亡。 Ｃａ ／Ｍｇ 依赖性核酸内切酶，导致核小体问ＤＮＡ（１８０— 虽然多数人认为Ｂｃ１—２主要在线粒体上起作用，但在某 ２００ｂｐ）的断裂；２）尽管负责高分子量ＤＮＡ大片段断裂（５Ｏ一 维普资讯 http://www.cqvip.com ・１６０４・ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｑｉｑｉｈａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，２００８，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．１３ ３００ｋｂ出现于核小体问ＤＮＡ断裂之前）的核酸酶似乎不依 赖于Ｃａ ，但Ｃａ。 升高可能通过某些机制（如组蛋白１重新 分布和拓朴异构酶Ⅱ活化）而影响染色体的结构，使之出现 解折叠、扭转张力减低和超螺旋构象改变，而使ＤＮＡ易于被 ＤＮＡａｓｅ降解。 ［１３］ Ｆａｓ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｆａｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（７）：５６６１—５６６６ Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｅ，Ｉｃｈａｓ Ｆ，Ｂｅｒｎａｒｄｉ Ｐ．Ａ ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１ ９９８，２７３（４０）：２ ５７３４—２ ５７４０ ａ Ｉ，Ｚｈｏｎｇ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｂｃｌ一２ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｉｎｔｅｒａｃｔｓ ［１４３ Ｃｈｅｎ Ｒ，Ｖａｌｅｎｃｉｗｉｔｈ ｉｎｏｓｉｔｏｌ １。４，５一ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃａｌ— ｃｉｕｍ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＥＲ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｏｓｉｔｏｌ １。４．５一ｔ“一 ３．４ 影响线粒体膜电位 线粒体内膜跨膜电位△ ｍ是反 映线粒体内膜通透性的最佳指标之一。从不同途径流人线粒 体的Ｃａ 聚集到一定程度后会直接破坏线粒体膜电位，使 Ａ￣ｌ＊ｍ崩溃，呼吸链与氧化磷酸化失偶联，ＡＴＰ合成停止，线 ｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００４，１６６（２）：１９３—２０３ 粒体基质Ｃ 外流，还原性谷胱甘肽和ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ２减少，超氧 阴离子增加，凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＭＦ）及线 粒体膜间质凋亡蛋白释放等，从而导致细胞凋亡Ｉ２ 。 ４结语 信号通路是一个复杂的网络调控系统，各因素之间相互 作用，相互交织。在错综复杂的信号通路中，ｃ 作为人体内 最普遍的信号转导因子，在细胞分裂、生长、死亡过程中起着 重要的作用，而细胞凋亡作为生命的基本现象之一，是调节生 物发育和衰老的重要机制。Ｃａ 作为第二信使处于细胞凋 亡的枢纽地位，不仅与三条通路有密切的联系，而且受多种因 素调控，其浓度的改变会导致一系列生理变化，最终导致细胞 凋亡。 参 考 文 献 ［１］ Ｋｅｒｒ ＪＦ，ｙｌｌｉｅ ＡＨ，Ｃｕｒｒｉｅ ＡＲ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ａ ｂａｓｉｃ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｗｉｔｈ ｗｉｄｅ ｒａｎｇｉｎｇ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｉｓｓ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｉ－Ｊ］．Ｂｒ Ｉ Ｃａｎｃｅｒ，１９７２，４（２６）：２３９—２５７ ［２］ Ｓｔｒａｓｓｅｒ Ａ，（）ｃｏｎｎｏｒ Ｌ，Ｄｉｘｉｔ ＶＭ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，２０００，６９：２１７—２４５ ［３］ Ｒａｖａｇｎａｎ Ｉ ，Ｒｏｕｍｉｅｒ Ｔ，Ｋｒｏｃｍｃｒ Ｇ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｔｈｅ ｋｉｌｌｅｒ ｏｒｇａｎｃｌｌｃｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｗｅａｐｏｎｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏ— ｇＹ，２００２，１９２（２）：１３１—１３７ ［４］ Ｈａｌｅｓｔｒａｐ ＡＰ，Ｃｌａｒｋｅ ＳＪ．Ｊ ａｖａｄｏｖ ＳＡ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅ— ａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｐｅｒｆｕ— ｓｉｏｎ２２ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｒｄ ｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２００４， ６１（３）：３７２—３８５ ［５］ Ｇｕｎｔｅｒ ＫＥ，ｂｕｍｔｉｎａｓ Ｉ ．Ｔｈｅ Ｃａ２ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ Ｃａ２＋ｕｐｔａｋｅ．ｆｒｏｍ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｅ Ｃａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１９９８，１３６６： ５一ｌ５ ［６］ Ｍ－１ Ｈａｖｅｔ Ｏ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌ ＥＪＬ，Ｃａｍａｎｄｏｌａｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｄｄ１５３ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００２，８３：６７３—６８ｌ ［７３ Ｆｅｒｒｉ ＫＦ，Ｋｒｏｅｍｅｒ Ｇ．Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｎａｔ（：ｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００１，３１（１１）：２５５—２６３ ［８］ Ｉｖｖａｋｏｓｈｉ ＮＮ，Ｉ ｅｅ ＡＨ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｙｕｌａ Ｐ，ｅｔ ａｔ．Ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎｔｅｒｓｅｃｔ ａｔ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＸＢＰ０１［Ｊ］．Ｎａｔ Ｉｍｍｎｏｌ，２００３，４： ３２１—３２９ ［９］ 杨田．浅析内质网与细胞凋亡［Ｊ］．高等函授学报：自然科学版， ２００７，２０（１）：４０—４２ ［１０］ 唐海林，苏琦．钙离子信号与细胞凋亡关系的研究进展［Ｊ］．南 华大学学报：医学版，２００６，２４（５）：６６３—６６６ ［１１］ Ａｓｈｋｅｎａｚｉ Ａ，Ｄｉｘｉｔ ＶＭ．Ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｄｕ— ｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１ ９９８，２８１（５３８１）：ｌ ３０５一ｌ ３０８ ［１２］ Ａｈｎ ＥＹ，Ｌｉｍ ＳＴ，Ｃｏｏｋ ＷＪ，ｅｔ ａｔ．Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ［ｉ ５］ Ｇｒｏｅｎｅｎｄｙｋ ｊ，Ｌｙｎｃｈ Ｊ，Ｍｉｃｈａｌａｋ Ｍ．Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ，Ｃａ”，ａｎｄ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ一一ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００４，１７（３）：３８３—３８９ ［１６］ Ｌｃｈｉｍｙａ Ｍ，Ｃｈａｎｇ ＳＨ，Ｌｉｕ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｃｌ一２ ｏｎ ｏｘｉ— ｄａｎｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃ３２“。ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｃａｌ，１９９８，２７５（３）：８２３—８３９ ［１７］ Ｐｅｎｇ ＴＩ，Ｊｏｕ ＭＪ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｏｆ ｒｅ— ａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｌ１ｏｔ。ｉｒｒａｄｉａｔｉ。ｎ ａｒｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅ— ｎｅｏｕｓｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００４，１０１１：１１２— １２２ ［１８３ Ｋｈａｒｅ ＰＤ，ＳｈａｏＸｉ Ｉ ，Ｋｕｒｏｋｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｂｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｋｉｌｌ— ｉｎｇ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ（ＣＥＡ）一ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ｒｅｔ ｒｏｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒ ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ——ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ＣＥＡ ａｎｄ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔ ｒｉｃ ｏｘ ｉｄｅ ｓｙｎｔ ｈａｓｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１，６１（１）：３７０—３７５ ［１９］ Ｗｏｏｄ ＤＥ，Ｔｈｏｍａｓ Ａ，Ｄｅｖｉ。Ｉ，Ａ，ｅｔ ａ１．Ｂａｘ ｃｌｅａｖａｇｅ ｉｓ ｍｅｄｉａ— ｔｅｄ ｂｙ ｃａｌｐａｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １ ９９８，１７（９）：１ ０６９—１ ０７９ ［２０］ Ｍａｎｄｉｃ Ａ，Ｖｉｋｔｏｒｓｓｏｎ Ｋ，Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇ Ｉ，，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｐａｉｎ－－ｍｅｄｉａ— ｔｅｄ Ｂｉｄ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｎｄ ｃａｐｌａｉｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂａｋ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ｔｗｏ ｓｅｐａｒａｔｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ－－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００２，２２（９）：３ ００３—３ ０１３ ［２１］ Ｎａｋａｇａｗａ Ｆ，Ｙｕａｎ Ｊ．Ｃｒｏｄｄ—ｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｅｏ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅ— ａｓｅ ｆａｍｉｌｉｅｓ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ一１ ２ ｂｙ ｃａｌｐａｉｎ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ＿ｌＪ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０００，１５０（４）：８８７—８９４ ［２２３ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｓ，Ｙａｍｓａｓｈｉｔａ Ｋ，ＴＡｋｅｏｋａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｐａｉｎ－－ｍｅ— ｄｉａｔｅｄ Ｘ—ｌｉｎｋｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏ— ｐｈｉｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｌｅｕｋｅ— ｍｉａ￣Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（３７）：３ ９６８—３ ９７７ ［２３３ Ｋｉｍ ＭＪ．Ｊｏ ＤＧ，Ｈｏｎｇ ＧＳ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｐａｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ｃａｉｎ／ｃａｂｉｎｌ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｔｏ ｍｅｄｉａｔｅ ｃａｌｃｉｕｍ——ｔｒｉｇ— ｇｅｒｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９（１５）：９ ８７０——９ ８７５ ［２４］ Ｗａｎｇ ＨＧ，Ｐａｔｈａｎ Ｎ，Ｅｔｈｅｌｌ ＩＭ，ｅｔ ａ１．Ｃａ 一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏ— ｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｔｃｉｎｅｕｒｉｎ ｄｅｐｈｏｓｐｌ１ｏｒｙｌａｔｊｏｎ ｏｆ ＢＡＤ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９，２８４（５４ｌ２）：３３９—３４３ ［２５］ Ｓｈｉｂａｓａｋｉ Ｆ．Ｈａｔｌｉｎ Ｕ，Ｕｎｃｈｉｎｏ Ｈ．Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ａｓ ａ ｍｕｈｉｆｕｎｃ— ｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ［Ｊ￣．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｙｏｋｙｏ），２００２，１３１（１）：１一ｌ５ ［２６］ Ｈｅｌｌｅｒ Ｂ，Ｗａｎｇ ＺＱ．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ—ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｇｅｎｅ ａｆｆｅｃｔｓ ｏｘｙｇｅｎ ｒａｄｉｃａｌ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ，ｌ９９５，２７０（９）：１ ｌ１７６—１ １１８０ ［ｚ７３ Ｏｒｒｅｎｉｕｓ Ｓ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｄａｍａｇｅ［Ｊ］．Ｉｎ：Ｇ Ｐｏ— ｌｉ，Ｅ Ａｌｂａｎｏ ａｎｄ Ｍｕ Ｄｉａｎｚａｎｉ（ｅｄｓ），Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ．Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｉｒｋｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｔａｇ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ， １９９３：４７—６４