杨梅素的医药新用途[发明专利]

[12]发明专利申请公布说明书

[21]申请号200810050747.2

[51]Int.CI.

A61K 31/352 (2006.01)A61P 19/06 (2006.01)

[43]公开日2008年10月8日[22]申请日2008.05.27[21]申请号200810050747.2

[71]申请人吉林天药现代中药科技有限公司

地址130012吉林省长春市高新区茂祥街509号[72]发明人赵全成 南敏伦 赫玉芳

[11]公开号CN 101278931A

权利要求书 1 页 说明书 9 页

[54]发明名称

杨梅素的医药新用途

[57]摘要

本发明公开了杨梅素用于黄嘌呤氧化酶为作用靶点的抑制剂，可作为预防和治疗抗痛风的药物，制备的药物可以是杨梅素单一成分，也可以是含杨梅素的组合物；可制备片剂、胶囊剂，颗粒剂以及注射剂与混悬剂。

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权 利 要 求 书

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1、一种黄嘌呤氧化酶抑制剂—杨梅素在预防和治疗痛风疾病药物中的应用。

2、根据权利要求1所述的应用其特征在于：含有有效治疗剂量的杨梅素和一种或多种药学上可接受的药用赋形剂，或可与杨梅素组方的其它药物制成的制剂。

3、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于优选含有1％-99％的杨梅素和99％-1％的药用赋形剂或其它可组方的药物。优选含有30％-80％的杨梅素和70％-20％的药用赋形剂或其它可组方的药物，最好选用含有60％-70％的杨梅素和40％-30％的赋形剂或其它可组方的药物。

4、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于所说的药物是口服制剂的剂型。

5、根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于所说的口服制剂选自于片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂当中的任何一种。

6、权利要求2所述的药用赋形剂包括填充剂、崩解剂等，填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸钙等；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮；也可选加黏合剂、润湿剂和润滑剂。

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说 明 书

杨梅素的医药新用途

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技术领域

本发明涉及中药提取单一成分杨梅素，经药理实验证明具有新的医药用途。具体的说是杨梅素对黄嘌呤氧化酶具有抑制作用，可减少尿酸生成，具有预防和治疗痛风疾病的作用。属于中药领域。 背景技术

痛风是一种嘌呤代谢紊乱导致尿酸形成的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一。最新的流行病学研究表明，我国痛风发病

率逐年上升，已高于世界平均水平，传统的抗痛风药物—促尿酸排泄药(如丙磺舒、苯溴马隆等)常伴随有皮疹、发热、肾脏损害等副作

用。黄嘌呤氧化酶抑制剂可以减少自由基造成的应激反应或对组织的伤害，也可以减少人体内尿酸的形成。研究发现以黄嘌呤氧化酶为作用靶点的抑制剂有很好的抗痛风作用，是治疗痛风的重要药物并能减少一些致命的痛风并发症。

黄嘌呤氧化酶抑制剂作为抗痛风药物，主要是上世纪60年代上

市的别嘌呤醇，虽然一直沿用至今但是它有很多的副作用，应用后病人可有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损伤等副作用(黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展，国外医学药学分册，2006，33(5)，351-353)。因此，研究新的黄嘌呤氧化酶抑制剂有十分重要的意义。我们发现新的黄嘌呤氧化酶抑制剂—杨梅素是从中药蛇葡萄中提取、分离、纯化而得的单一成分(专利，一种杨梅素的制备方法及医药新用途)，杨梅素(myricetin)是一种黄酮

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类化合物，已经报道的药理作用有抑制血小板聚集、杨梅素对胶原、花生四烯酸及PAF诱导的兔血小板聚集有抑制作用，具有抗PAF作用，为一新的PAF受体拮抗剂。具抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环、降血糖、抗氧化、保肝护肝、解轻乙醇中毒、抗肿瘤、抗炎、抗突变、预防龋齿等多种药理活性，我们检索到专利(杨梅素在制备尿酸转运子URAT1抑制药物中的应用，孔令东等)是促进尿酸排泄的，作用靶

点是尿酸排泄过程中重吸收作用的转运子URAT1。到目前为止，尚未发现抑制尿酸生成、以黄嘌呤氧化酶为作用靶点的抑制剂的报道。经过药理实验证明杨梅素具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用并抑制尿

酸生成从而产生良好的抗痛风效果，并且长期服用没有毒副作用，具有良好的发展前景及经济效益。 杨梅素(myricetin)的结构

发明内容

本发明的目的之一就是从天然植物中发现一种作用较强(杨梅素单一成分)的抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂。已经报道了蛇葡萄茎叶的提取物(中草药来源的黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展，中

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药材，2006，29(12)，1386-1389)具有较强的抑制黄嘌呤氧化酶的

作用，此提取物中主要成分是以二氢杨梅素为主的混合物，没有明确有效单体成分，根据黄嘌呤氧化酶抑制剂的构效关系：黄烷酮、二氢黄酮和黄烷醇由于缺少C2-C3之间的双键而不具有抑制黄嘌呤氧化

酶的活性；所以二氢杨梅素没有此活性，主要的活性成分为杨梅素，所以我们经过新的提取方法将二氢杨梅素转化为杨梅素，然后进行了深入的活性研究。

发明目的之二将单一成分杨梅素制备成为疗效好、毒性小，能预防和治疗抗痛风的药物，并且提供用于临床的制剂。

本发明提供了杨梅素的药物制剂，其中包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、滴丸等。

其特优选含有1％-99％的杨梅素和99％-1％的药用赋形剂或其它可组方的药物。优选含有30％-80％的杨梅素和70％-20％的药用赋形剂或其它可组方的药物，最好选用含有60％-70％的杨梅素和

40％-30％的赋形剂或其它可组方的药物。药物中的其它配伍用的药物，指的是以有效剂量的杨梅素为一定的药物原料，再配伍其它已允许合用的中药或化学药品。

其中药用赋形剂包括填充剂、崩解剂等。所述的填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精等；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮；可选加黏合剂、润湿剂和润滑剂。

杨梅素及其药物制剂具有预防和治疗痛风等疾病的作用，其药理作用，通过以下药效学试验例得到证实。

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1、急性毒性实验研究

选用小白鼠20只，18～20g，雌雄各半。将杨梅素配制成50％浓度，口服灌胃给药，剂量为每次2.0ml/20g，每日1次，此灌胃量为小白鼠能够接受的最大浓度下的最大体积，连续观察7d。结果表明，小白鼠饮食、饮水及活动等均正常，未见毒副反应，亦无一只小白鼠死亡，重复实验1次.获相同结果。急毒实验药量相当于临床用量的2000倍，初步证实了该药安全无毒。 2、长期毒性实验研究

选用健康大白鼠80只，出生6周，雌雄各半，平均分为4组，每

组20只。其中3组口服灌胃给予杨梅素，剂量分别为2、1、0.5g/kg，每天1次，连续3个月，另一组按上述大剂量给予相当的蒸馏水作对照，每天观察其活动情况和行为变化等，每周称重1次；3个月后，每组留4只大鼠(停药1周后，再作以下硷查)，其余全处死，取血送硷白细胞计数、血红蛋白测定和肝肾功能检查，解剖观察其各脏器肉眼及组织学变化。实验结果表明，杨梅素对大白鼠活动和行为无明显影响；对大白鼠体重、周围血象及肝肾功能也均无明显影响。病理组织学检查结果表明无病理学改变。所以长时间服用未见明显毒副应，进一步证实了该药的安全无毒。

3、杨梅素对小鼠血尿酸的影响

取60只雄性小鼠，随机分为6组(正常对照组，模型组，杨梅素高、中、低剂量组，别嘌醇组)，每组10只。每日均按0.1mL·10g灌胃。6d后，除正常对照组外，其他5组小鼠分别腹腔注射10％黄嘌呤

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0.1mL·10g，30min后取血测血尿酸值。

     表1  杨梅素对小鼠血尿酸的影响(均n＝10，X±S)

经方差分析两两比较，模型组与空白组比较：△P＜0.01；杨梅素组、别嘌醇组与模型组

比较：杨梅素组高、中剂量、别嘌醇组*P＜0.05。

模型组血尿酸含量显著高于正常对照组，差异有显著意义

(P＜0.01)，用药组与模型组比较血尿酸含量差异非常显著，均低于模型组(P＜0.01或P＜0.05)；与正常对照组比较也显著降低，且有显著差异。进一步说明杨梅素降低血尿酸含量的机制与别嘌呤醇一样，是减少尿酸生成。减轻其对组织的损害，从而有效控制痛风发作。 4、杨梅素对小鼠角叉菜胶性足肿胀的影响

取小鼠50只，按体重分为5组，按表4所示剂量每日灌胃给药一次，共给药7天，末次给药后30min，于小鼠右后足掌腱膜下注入1％角叉菜胶0.03ml/只，于致炎后6h后将小鼠颈椎脱臼处死，剪下

双侧后足，分别称重，求左、右足重量之差，即为肿胀度。结果表明：杨梅素能够明显抑制角叉菜胶引起的小鼠足肿胀，且高、中剂量组有显著差异。见表2。

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    表2  杨梅素对小鼠角叉菜胶性足肿胀的影响

与对照组比较*P＜0.05；***P＜0.001。 5、杨梅素对二甲苯所致小鼠耳廓水肿的影响

取小鼠50只，按体重分为5组，按表5所示剂量每日灌胃给药

一次，共给药7天，末次给药后2h，将二甲苯0.05ml滴于小鼠右耳，左耳为正常对照。4h后将小鼠颈椎脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，即为肿胀度。结果表明：杨梅素能够明显抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，且具有显著差异。见表3。      表3  杨梅素对二甲苯所致小鼠耳廓水肿的影响

与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。 6、对大鼠棉球肉芽肿的影响

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取大鼠50只，在乙醚浅麻醉无菌条件下，将灭菌棉球(10mg)植入各鼠腋窝皮下两侧，手术后次日，随机分为五组，每组10只。按表2所示剂量灌胃给药，每日1次，连续7日，末次给药后1h，

将大鼠断头处死，剥离并取出棉球肉芽组织，称重、并减去棉球重量，置生理盐水中漂洗干净，80℃烤箱中烤干，称重。结果见表4。          表4  杨梅素对大鼠棉球肉芽肿的影响

与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01

结果表明，杨梅素各给药剂量组可明显抑制肉芽组织的增生，使肉芽棉球重量减轻。与对照组比较，差异显著。

从以上的毒性及药效学实验可知，杨梅素具有治疗和预防痛风的作用，并且治疗效果显著，长期服用没有副作用。

杨梅素植物来源丰富，价格便宜，未见毒副作用，制备简单(杨梅素的制备方法、药物制剂及其医药新用途)，并且可以制成口服制剂，服用方便。 具体实施方式

结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不受实施例的任何限制。

实施例1(胶囊剂)

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处方：杨梅素：150g 淀粉30g

羧甲基淀粉钠20g

3％羟兵甲基纤维素水溶液适量

杨梅素原料、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，用3％羟丙甲基纤维素水溶液制粒，干燥，整粒，装入1号胶囊，制成1000粒，即得。每粒含杨梅素150mg。每次2粒。每日2次。 实施例2(片剂) 处方：杨梅素：150g 乳糖30g

羧甲基淀粉钠20g

3％羟丙甲基纤维素水溶液适量 滑石粉2.5g

杨梅素原料、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，用3％羟丙甲基纤维素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混匀，压片，制成1000片，即得。每片含杨梅素150mg。每次2片。每日2次。 实施例3(颗粒剂) 处方：杨梅素150g 糖粉：350g

杨梅素原料、糖粉，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥、整粒、分装，制成250袋，即得。每次1袋。每日2次 实施例4(滴丸剂)

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200810050747.2说 明 书 第9/9页

处方：杨梅素15g 聚乙二醇6000   25g 聚乙二醇4000   10g

称取25g聚乙二醇6000，10g聚乙二醇4000在水浴上熔化，加入杨梅素原料15g，搅拌均匀，倾入保温管中，调节恒温装置，使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡(12-14℃)中，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，制成1000粒，即得。

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