山东医药２０１３年第５３卷第１６期 幽门螺旋杆菌对抗生素耐药现状 及其机制研究进展 李娜 。聂占国 （１石河子大学医学院，新疆石河子８３２０００；２兰州军区乌鲁木齐总医院） 关键词：幽门螺旋杆菌；抗生素；耐药性 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—２６６Ｘ．２０１３．１６．０３７ 中图分类号：１１５７３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１３）１６＿００８５－０４ 幽门螺旋杆菌（ＨＰ）感染是一个全球性的问题， 素的耐药率存在着明显的地域性差异，不同国家和 全世界人群感染率为５０％。它与慢性胃炎、消化性 地区的ＨＰ耐药率不同。例如，发达国家ＨＰ对甲硝 溃疡及胃腺癌等消化道疾病的发生、发展密切相关， 唑的耐药率低于发展中国家。２００５～２００６年，中华 根除ＨＰ是防治上述疾病的重要环节。但由于治疗 医学会消化病学分会ＨＰ学组对全国１６个省市和 中抗生素的不合理应用，其对抗生素的耐药成为根 ２０多个中心的ＨＰ耐药流行病学调查显示，我国ＨＰ 除治疗失败的主要原因。近年来，对ＨＰ耐药性的 对甲硝唑耐药率为５０％～１００％（平均７３．３％），明 研究成为热点。本文就有关ＨＰ对抗生素耐药的现 显高于其他国家 Ｊ。相反，ＨＰ对克拉霉素的耐药 状、外在相关因素与分子机制的国内外研究进展综 率则是发达国家高于发展中国家。突尼斯ＨＰ对克 述如下。 拉霉素的耐药率为１５．４％ｌ４ Ｊ，而法国ＨＰ对克拉霉 １ ＨＰ抗生素耐药的现状 素的耐药率则较高（２６％） Ｊ。在我国，不同省市、 １．１ ＨＰ对抗生素的原发性耐药、继发性耐药与多 地区ＨＰ的耐药率也存在差异。苏州市ＨＰ对克拉 重耐药ＨＰ对抗生素的耐药可分为原发性耐药和 霉素的耐药率较高（１９．１４％） Ｊ，而宁波地区则相 继发性（获得性）耐药。原发性耐药主要是由于细 对较低（７．５％） 。不同国家和地区ＨＰ对常用抗 菌的遗传性发生了改变并经过选择过程产生的，多 生素的耐药率不同，可能与各国对抗生素用量及适 与同类药物交叉耐药有关，有明显的地区性差异，并 应证的管理不同有关。 随时间而改变；继发性耐药多由于抗生素的诱导、过 １．３ ＨＰ对抗生素的耐药率呈增长趋势国内外大 度用药及药物选择性压力等，使耐药细菌占优势而 量研究表明，ＨＰ对抗生素的原发耐药率呈增长趋 产生的。ＨＰ对抗生素的耐药多为继发性耐药，在 势。一项全球范围的ＨＰ耐药率调查研究 显示， 一线方案治疗失败后有１／３～１／２的菌株可对所用 全世界ＨＰ对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药 抗生素产生继发性耐药；继发性耐药会影响再次治 率呈增长趋势，而对四环素的耐药率除非洲 疗，并给抗菌药物的选择带来很大困难。有研究发 （４３．９％）外均较低（＜３％）。ＨＰ对抗生素耐药率 现，波兰患者ＨＰ对抗生素的继发耐药率明显高于 的不断升高已成为一个世界性问题，尤其是发展中 原发耐药率，其甲硝唑继发耐药率与原发性耐药率 国家。我国北京地区ＨＰ对甲硝唑的耐药率从１９９９ 分别为７２％、３７％，克拉霉素分别为８０％、２１％，左 氧氟沙星分别为１６％、２％＿ｌ Ｊ。近年来，ＨＰ对多种 年的３６．３％升至２００５年的７６％、２００７年的８１％，克 药物同时耐药的报道越来越多。保加利亚儿童与成 拉霉素耐药率从１９９９年的１０％升至２００５年的 ３６％、２００７年的３８．１％ 。伊朗ＨＰ对甲硝唑的耐 人患者ＨＰ对甲硝唑＋克拉霉素的多重耐药率分别 为８．０％、６．７％，阿莫西林＋甲硝唑＋克拉霉素分 药率也从２００９年的７３．４％升至２０１０年的７８．６％， 别为０．２％、０ Ｊ。 克拉霉素从２００９年的３０％升至２０１０年的 ３４．０％［１Ｏｌ。１．２ ＨＰ对抗生素耐药率的地域差异ＨＰ对抗生 近年来，发达国家ＨＰ的耐药率增长较 慢，甚至有所降低。如芬兰ＨＰ对克拉霉素的耐药 率从２０００年的０％升至２００３年的１６％，但２００８年 通讯作者：聂占国，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｅ￣＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｅｏｍ 又降至４％；甲硝唑则从２０００年的５９％降至２００８ ８５ 年的３２％…Ｊ。这可能与近年来发达国家对抗生素 的使用管理更加严格有关。 ２ ＨＰ对抗生素耐药的外在相关因素 ＨＰ对抗生素耐药的外在相关因素主要有患者 的年龄、性别、所患疾病、药物服用史、国家地区及种 族等。日本一项１９９６～２００８年ＨＰ耐药率的调查 研究¨ 发现，６５岁以上患者克拉霉素的耐药率明 显高于年轻人。世界范围的一项ＨＰ耐药流行病学 调查¨ 显示，女性ＨＰ对甲硝唑和克拉霉素的耐药 率明显高于男性，非溃疡性消化不良者克拉霉素的 耐药率高于有溃疡者，而甲硝唑的耐药率则是有溃 疡者更高。但也有些研究¨ 发现，ＨＰ耐药率与年 龄、性别无关。保加利亚一项１９９０～２００９年的ＨＰ 耐药率调查研究 显示，不同种族背景的患者ＨＰ 耐药率不同，欧洲血统患者ＨＰ对克拉霉素耐药率 高于中东血统患者，而非洲血统患者甲硝唑耐药率 则明显高于其他种族血统患者。欧洲的一项关于儿 童ＨＰ耐药率的多中心调查研究 也显示，ＨＰ耐 药率存在种族差别。总体来说，ＨＰ对抗生素耐药 的相关因素分析显示各个国家和地区的报道存在差 异，这可能与样本量的大小和选取样本的地区有关。 ３ ｌｉｐ菌株基因型与耐药性的关系 ＨＰ基于毒力基因ｃａｇＡ和ｖａｃＡ的表达与否可 被分为Ｉ、Ⅱ两型。Ｉ型ＨＰ含有ｃａｇＡ和ｖａｃＡ基 因，表达ＣａｇＡ和ＶａｃＡ蛋白；Ｉ１型ＨＰ不含ｃａｇＡ基 因，不表达ＣａｇＡ和ＶａｃＡ蛋白。目前，国内外探讨 ＨＰ毒力基因分型与ＨＰ抗生素耐药性关系的研究 相对较少。Ｋｈａｎ等 研究发现，不含ｃａｇＡ基因的 ＨＰ菌株相对于含ｃａｇＡ基因的ＨＰ更易对甲硝唑和 氧氟沙星产生耐药。国内外其他相关研究【１７，１８］的 结果也支持这一结论。田一玲等 研究发现，阿莫 西林敏感组和耐药组中分离到的ＶａｃＡ ｓｌａ阳性ＨＰ 菌株的频率差异有统计学意义，提示ＨＰ的ｖａｃＡ基 因与其耐药性之间存在着某种联系。但黄衍强 等 则发现，ＨＰ对克拉霉素耐药性基因分型与ｃａ— ｇＡ、ｖａｃＡ基因无明显关系。由此可见，ＨＰ菌株ｃａ． ｇＡ和ｖａｃＡ基因分型与ＨＰ耐药性产生是否存在联 系可能与不同药物有关，但ＨＰ耐药基因与ｃａｇＡ和 ｖａｃＡ基因在ＨＰ染色体上是否存在某种关联，或是 否还与其他毒力基因表达有关，还有待进一步研究 和探索。 ４ Ｉ－ＩＰ对抗生素耐药的分子机制 随着ＨＰ对抗生素耐药的研究的深入，基因突 变已被公认为是ＨＰ对常用抗生素产生耐药的内在 因素。近年来，关于ＨＰ对常用抗生素耐药的分子 ８６ 山东医药２０１３年第５３卷第１６期 机制的报道越来越多。大量研究表明，ＨＰ的基冈 组具有高度的可塑性，不同菌株的基凶组存在高度 差异性。南于ＨＰ具有高突变率和自由重组的能 力，同一个ＨＰ在患者体内可能会发生多个基因组 的改变。因此，ＨＰ对常用抗生素耐药性的产生最 根本的原因是由ＨＰ基因组改变引起的。下面就对 ＨＰ常用根除药物的耐药性产生的机制进行阐述。 ４．１ ＨＰ对硝基咪唑类抗生素耐药的分子机制 硝 基咪唑类药物包括甲硝唑、替硝唑等，其中最常用的 是甲硝唑。硝基咪唑是药物的前体，被动的扩散进 入细菌的细胞后，由于其氧化还原电势较低，易在硝 基还原酶的作用下生成毒性的代谢物从而起到杀菌 作用。Ｃｅｄｅｒｂｒａｎｔ等 早先便提出，ＨＰ对甲硝唑耐 药主要是因为无法获得足够低的氧化还原电位。 ＨＰ有多个硝基还原酶，包括对氧不敏感的ＮＡＤＰＨ 硝基还原酶（ＲｄｘＡ）、ＮＡＤＰＨ黄素氧化还原酶 （ＦｒｘＡ）和铁氧还原蛋白（ＦｒｘＢ）等 。目前，实验 研究普遍认为 ，编码ｒｄｘＡ和ｆｒｘＡ的基因发生突 变、缺失和插入等ＤＮＡ序列的改变，导致硝基还原 酶活性下降或丧失，是ＨＰ对甲硝唑耐药的主要原 因。但有研究 发现，甲硝唑耐药可仅由ｆｒｘＡ突变 引起，也可没有ｒｄｘＡ或ｆｒｘＡ突变，而存在其他耐药 机制。ｒｄｘＡ、ｆｒｘＡ基因在ＨＰ对甲硝唑耐药所起的 作用还存在很大争议，还需进一步研究证实。 ４．２ ＨＰ对大环内酯类抗生素耐药的分子机制 大 环内酯类抗生素包括克拉霉素、红霉素、阿奇霉素 等，但最常用于ＨＰ根除治疗的是克拉霉素。大环 内酯类药物与核糖体结合，作用于２３ＳｒＲＮＡＶ区的 多肽转移酶环，抑制了多肽转移酶，影响核糖体移 位，从而阻止或影响肽链延长，抑制细菌蛋白质合成。 １９９６年，Ｖｅｒｓａｌｏｖｉｃ等 首次发现了ＨＰ２３ＳｒＲＮＡＶ区 上的点突变导致大环内酯类抗生素与核糖体的结合 力下降，从而产生耐药性。随后的研究ｌ２ 也证实， ２３ＳｒＲＮＡ突变是导致ＨＰ对大环内酯类抗生素耐药 的主要原因。ＨＰ具有两个拷贝的编码２３ＳｒＲＮＡ的 基因，两个拷贝基因中一个拷贝基因突变即可导致 耐药。研究发现，突变最多的是２１４３或２１４２位的 腺嘌呤被鸟嘌呤或胞嘧啶所取代，记为Ａ２１４３Ｇ、 Ａ２１４３Ｃ、Ａ２１４２Ｇ、Ａ２１４２Ｃ。Ｍ￣ｇｒａｕｄ 的一项回顾 性调查发现，世界各国的研究报道显示，ＨＰ对克拉 霉素耐药性的产生８１．５％是由Ａ２１４２Ｇ或Ａ２１４３Ｃ 突变所致。但Ａｍｉｎ等 研究发现，ＨＰ对克拉霉素 耐药性的产生９３．７％是由于Ａ２１４３Ｇ突变引起的； 也有研究 ∞ 发现，对克拉霉素耐药的ＨＰ菌株中 也发现了Ａ２１４４Ｇ突变。ＨＰ突变位点不同可能与 山东医药２０１３年第５３卷第１６期 地域性有关。 ４．３ ＨＰ对Ｂ．内酰胺类抗生素耐药的分子机制 阿莫西林是现在惟一应用于ＨＰ根除治疗的Ｂ一内酰 胺类抗生素。Ｂ．内酰胺类药物主要是通过与细菌内 膜靶蛋白青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）结合，使转肽酶失 活，从而破坏了细菌细胞膜完整性，导致细菌死亡。 细菌对ｐ．内酰胺类耐药的主要机制是产生ｐ．内酰 胺酶，改变细胞膜对抗生素的通透性，或者ＰＢＰｓ表 达量或结构改变等。在对阿莫西林耐药的ＨＰ临床 分离菌株中没有检测到Ｂ．内酰胺酶的活性，表明 ＨＰ对阿莫西林耐药的产生与￥．内酰胺酶无关。 ＰＢＰｓ主要包括三种高分子量的ＰＢＰ１、ＰＢＰ２、ＰＢＰ３。 ＰＢＰ１表达量或结构改变，导致其与阿莫西林亲和力 的下降，可能是ＨＰ对阿莫西林耐药的主要原因。 Ｄｏｒｅ等 研究也发现，ＰＢＰ．Ｄ表达改变在ＨＰ对阿 莫西林耐药中起重要作用。近年来，关于ＰＢＰ１氨 基酸序列和ＰＢＰ１基因突变具体位点间的关系对阿 莫西林耐药的研究越来越多。Ｇｅｒｒｉｔｓ等 研究显 示，ＰＢＰ１ａ基因的多重突变可能是ＨＰ对阿莫西林 耐药的主要原因。Ｐａｕｌ等 研究发现，在阿莫西林 耐药菌株的保守片段中，有４个ＰＢＰ１突变与ＨＰ耐 药产生有关，分别是￥４１４Ｒ、Ｙ４８４Ｃ、Ｔ５４１Ｉ和 Ｐ６００Ｔ。临床上，ＨＰ对阿莫西林耐药还是十分罕 见的。 ４．４ ＨＰ对喹诺酮类抗生素耐药的分子机制 喹诺 酮类抗生素主要通过抑制细菌的ＤＮＡ螺旋酶的活 性，从而影响细菌ＤＮＡ的二级结构和功能以达到抗 菌目的。ＤＮＡ螺旋酶包括由ＧｙｒＡ基因编码的Ａ亚 基和由ＧｙｒＢ编码的Ｂ亚基。引起喹诺酮类药物耐 药的突变位点主要集中于喹诺酮耐药决定区 （ＱＲＤＲ），此区域内发生的基因突变会使细菌产生 高水平耐药。国外研究 显示，ＨＰ对喹诺酮类 抗生素产生耐药主要是ＧｙｒＡ基因的ＱＲＤＲ区域内 ８７、９１位点发生突变引起的。Ｒｉｍｂａｒ等 研究发 现，ＨＰ的ＧｖｒＡ基因８７位的Ａｓｎ突变为Ｌｙｓ比９１ 位的Ａｓｐ突变为Ａｓｎ更易对左氧氟沙星和加替沙星 产生耐药。但也有研究显示，对喹诺酮类药物耐药 菌株的ＧｙｒＡ基因ＱＲＤＲ区域并未发生突变 蛐］， 这提示可能存在除ＧｙｒＡ基因突变外的其他耐药机 制。Ｃｈｉｓｈｏｌｍ等 研究发现，ＧｙｒＢ基因的４６３位发 生突变也可能引起ＨＰ对喹诺酮类药物产生耐药。 ４．５ ＨＰ对硝基呋喃类抗生素耐药的分子机制 硝 基呋喃类抗生素中只有呋喃唑酮被用于ＨＰ的根除 治疗。呋喃唑酮为甲硝唑的前体药物，其药物的作 用机制与甲硝唑相似，但其耐药机制有一定区别。 Ｋｉｍ等＿４町研究发现，将ｒｄｘＡ、ｆｒｘＡ、ｆｒｘＢ基因敲除后， 并未导致ＨＰ对呋喃唑酮耐药性的产生；Ｋｏｗｎ 等 研究发现，ＨＰ对呋喃唑酮耐药性产生可能与 ｐｏｒＤ和ｏｏｒＤ两个基因的突变有关。国内外的其他 研究＿加 也支持这一结论。 ５展望 由于抗生素在ＨＰ根除治疗中的应用，耐药菌 株不断出现，ＨＰ根除治疗面临着严峻的问题，因 此，寻找新的治疗药物、减少抗生素使用成为ＨＰ的 研究重点。如中医中药、益生菌等新的治疗方案在 ＨＰ根除治疗中的应用，ＨＰ疫苗的研发与临床接种 等方法，可以从根本上减少抗生素在ＨＰ根除治疗 中的使用，减少因耐药性产生而导致的根除治疗失 败，提高根除治愈率。此外，基因芯片技术在检测 ＨＰ耐药相关突变位点的研究已逐渐成熟。方静等 研究发现，成功的ＨＰ耐药相关基因突变检测芯片， 可对常用的６种抗生素的耐药基因进行检测，且重 复性与灵敏度理想，结果准确可靠，具有重要的临床 应用价值，为临床选择根除治疗方案提供依据，提高 了ＨＰ的根除率。 参考文献： ［１］Ｋａｒｃｚｅｗｓｋａ Ｅ，Ｗｏｊｔａｓ—Ｂｏｎｉｏｒ Ｉ，Ｓｉｔｏ Ｅ．Ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎ，ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ，ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔ— ａｎｃｅ ｔｏ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｐｏｌａｎｄ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，２０１１，６３（３）：７９９—８０７． ［２］Ｂｏｙａｎｏｖａ Ｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｍｕｈｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ Ｂｕｌｇａｒｉａ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，５８（Ｐｔ ７）：９３０－９３５． ［３］成虹，胡伏莲，谢勇，等．中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对 治疗的影响一全国多中心ｆ临床研究［Ｊ］．胃肠病学，２００７，１２ （９）：５２５－５３０． ［４］Ｂｅｎ Ｍａｎｓｏｕｒ Ｋ，Ｂｕｒｕｃｏａ Ｃ，Ｚｒｉｂｉ Ｍ．Ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｌａｒ－ ｉｔｈ—ｒｏｍｙｃｉｎ，ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉ－ ｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｔｕｎｉｓｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒｓ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ， ２０１０，９（２２）：１－７， ［５］Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ，Ｌａｍａｒｑｕｅ Ｄ，Ｋａｌａｃｈ Ｎ．Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｆｒｅｎｃｈ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｆｉ Ｉｓｏｌａｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ— ｅｒ，２０１０，１５（１）：２１－２７． ［６］王艳，周惠琴，唐文．苏州市胃肠病患者幽门螺旋杆菌耐药分析 ［Ｊ］＋中国公共卫生，２０１０，２６（１）：１２２—１２３． ［７］寿佩勤，费红军，岑叶平，等．宁波地区幽门螺旋杆菌优势基因 型及其与耐药性的关系［Ｊ］．现代实用医学，２０１０，２２（２）： １４８ １５１． ［８］Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ｖ，Ｇｉｏｒｇｉｏ Ｆ，Ｈａｓｓａｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｈ．ｐｙｌｏ￣ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２０１０，１９（４）：４０９－４１４． ［９］胡伏莲．重视幽门螺杆菌感染处理中的『临床问题［Ｊ］．中国实 用内科学杂志，２００８，２８（９）：７１３－７１５． ［１Ｏ］Ｔａｌｅｂｉ Ｂｅｚｍｉｎ Ａｂａｄｉ Ａ，Ｇｈａｓｅｍｚａｄｅｈ Ａ，Ｔａｇｈｖａｅｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｉ ｍａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｔｏ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ａｎｄ ｍｏｘｉｌｆｏｘａ－ ８７ ｃｉｎ ｉｎ Ｉｒａｎ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ，２０１２，７（５）：４４７－４５２． ［１ １］Ｋｏｓｔａｍｏ Ｐ，Ｖｅｉｊｏｌａ Ｌ，Ｏｋｓａｎｅｎ Ａ．Ｒｅｃｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｔｉ－ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ Ｆｉｎｌａｎｄ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ，２０１ １，３７（１）：２２－２５． ［１２］Ｈｏｒｉｋｉ Ｎ，Ｏｍａｔａ Ｆ，Ｕｅｍｕｒａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｎｎｕａｌ ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｍｏｎｇ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｒｉｏｒｉ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ １９９６ ｔｈｒｏｕｇｈ ２００８ ｉｎ Ｊａｐａｎ［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２００９，１４（５）： ８６＿９０． ［１ ３］Ｅｌｖｉｓｓ ＮＣ，Ｏｗｅｎ ＲＪ，Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ａｎ－ ｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔ ａｎｃｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｄｙｓｐｅｐｔｉｃ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ｅｔｈｎｉｃａｌｌｙ ｄｉｖｅｒｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｓｏｕｔｈ Ｌｏｎ－ ｄｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ２０００［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００５，５４（Ｐｔ ６）：５６７－５７４． ［１４］陈虹，胡伏莲．北京地区幽门螺旋杆菌耐药情况及其变化趋势 ［Ｊ］．中华医学杂志，２００５，８５（３９）：２７５４．２７５７． ［１５］Ｋｏｌｅｔｚｋｏ Ｓ，Ｒｉｃｈｙ Ｆ，Ｂｏｎｔｅｍｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｒｉｏｒｉ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｌｉｖｉｎｇ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００６，５５（１２）：１７１１・１７１６． ［１６］Ｋｈａｎ Ａ，Ｆａｒｏｏｑｕｉ Ａ，Ｍａｎｚｏｏｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｃａｇＡ ｇｅｎｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ：ａ ｌｏｏｍｉｎｇ ｃｒｉｓｉｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１８（１８）：２２４５－２２５２． ［１７］ＴａｎｅｉｋｅＩ，Ｎａｍｉ Ａ，Ｏ ＣｏｎｎｏｒＡ，ｅｔａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ—ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｉｒｉｓｈ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｓｔｒａｉｎｓ：ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａｎｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｔｏ ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｃａｇＡ ｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００９，３０（７）：７８４－７９０． ［１８］谢国艳，高志生，周建华，等．上海市崇明地区幽门螺杆菌耐药 性分析及ｅａｇＡ基因检测［Ｊ］．中国感染与化疗杂志，２００８，８ （６）：４６３－４６５． ［１９］田一玲，蒋任举，李华平，等．幽门螺杆菌ＶａｃＡ基因型与耐药 性分析［Ｊ］．重庆医学，２０１０，３９（１３）：１６４９—１６５１． ［２Ｏ］黄衍强，欧平，黄赞松，等．不同基因型的幽门螺杆菌耐药性分 析［Ｊ］．广东医学．２０１０，３１（１８）：２３７８—２３７９． ［２１］Ｃｅｄｅｒｂｒａｎｔ Ｇ，Ｋａｈｌｍｅｔｅｒ Ｇ，Ｌｊｎｎｇｈ Ａ．Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｆ Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９２，２９（２）：１１５—１２０． ［２２］Ｓｏｌｃａ ＮＭ，Ｂｅｒｕａｓｃｏｎｉ ＭＶ，Ｐｉｆａｒｅｔｔｉ ＪＣ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｅｔｅｒｎ— ｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ６ｆ ｔｈｅ ｒｄｘＡ ｇｅｎｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ ３０ ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２０ｏｏ，４４（２８）：２２０７－２２１０． ［２３］Ｊｅｎｋｓ ＰＪ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＤＩ．Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ＰＹ— ｌｏｆｔ［ｊ］．Ｉｎｔ ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ，２００２，１９（３）：１－７． ［２４］Ｍａｒａｉｓ Ａ，Ｂｉｌａｒｄｉ Ｃ，Ｃａｎｔｅｔ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ｒｄｘＡ ａｎｄ ｆｒｘＡ ｉｎｖｏｌｒｅｄ ｉｎ ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｒｅｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，１５４：１３７—１４４． ［２５］Ｖｅｒｓａｌｏｖｉｃ Ｊ，Ｓｈｏｒｔｒｉｄｇｅ Ｄ，Ｋｉｂｌｅｒ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ２３Ｓ ｒＲＮＡ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｍｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９６，４０（２）：４７７－４８０． ［２６］Ｏｃｃｈｉａｌｉｎｉ Ａ，Ｕｒｄａｃｉ Ｍ，Ｄｏｕｃｅｔ—Ｐｏｐｕｌａｉｒｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ｒｅ— ｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ：ｒａｐｉｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｍａｃｍｌｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｒｉｂｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａ－ ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９７，４１（１２）：２７２４－２７２８． ［２７］Ｍ￣ｇｒａｕｄ Ｆ．Ｈｐｙｌｏｒｉ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｉｍｐｏｒｔｎａｃｅ， ｎａｄ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｅｓｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００４，５３（９）：１３７４—１３８４． ［２８］Ａｂａｄｉ ＡＴ，Ｔａｇｈｖａｅｉ Ｔ，Ｇｈａｓｅｍｚａｄｅｈ Ａ，ｅｔ １ａ．Ｈｉｈｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ８８ 山东医药２０１３年第５３卷第１６期 Ａ２１４３Ｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍ—ｙｃｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉ— ｓｏｌａｔｅｓ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｆｒｏｍ ｄｙｓｐｅｐｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｉｒａｎ［Ｊ］．Ｓａｎｄｉ Ｊ Ｇａｓ－ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１ｌ，１７（６）：３９６—３９９． ［２９］Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｅｏ Ｖ，Ｍａｒｇｉｏｔｔａ Ｍ，Ｚｕｌｌｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｉ． ｍａｒｙ ｅｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｖｅｒ ａ １５ ｙｅａｒ ｐｅｒｉｏｄ ｉｎ Ｉｔａｌｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００７，５９ （４）：７８３－７８５． ［３０］ｖａｎ Ｄｏｏｍ ＬＪ，Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ Ｃ，Ｓａｎｎａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｇＡ，ｖａｃＡ，ａｎｄ ｉｃｅＡ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｇａｓ— ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９８，１ １５（１）：５８－６６． ［３ １］Ｄｏｒｅ ＭＰ，Ｇｒａｈａｍ ＤＹ，Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ ＡＲ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｈｅｌｉ－ ｃｏｂａｃｔｅｒ，１９９９，４（３）：１５４—１６１． ［３２］Ｇｅｒｒｉｔｓ ＭＭ，Ｇｏｄｏｙ ＡＰ，Ｋｕｉｐｅｒｓ ＥＪ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｏｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｔｉｆｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １ Ａ ｃｏｎｆｅｒ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｈｅｌｉ— ｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２００６，１１（３）：１８１—１８７． ［３３］Ｐａｕｌ Ｒ，Ｐｏｓｔｉｕｓ Ｓ，Ｍｅｌｃｈｅｒｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ— ｅｒ ｐｒｉｏｒｉ ｇｅｎｅｓ ｒｄｘＡ ａｎｄ ｐｂｐｌ ｃａｕｓｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｔｒｏｎ— ｉｄａｚｏｌｅａｎｄ ａｍｏｘｉｅｉｌｌｉｎ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００１， ４５（３）：９６２—９６５． ［３４］Ｍｉｙａｃｈｉ Ｈ，Ｍｉｋｉ Ｉ，Ａｏｙａｍａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔ— ａｎｃｅ ａｎｄ ｇｙｒＡ／Ｂ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ Ｊａｐａｎ ［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２００６，１１（４）：２４３－２４９． ［３５］Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ＳＡ，Ｏｗｅｎ ＲＪ．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｅｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ・－ａｎｄ ｒｉｆａｍｐｉｅｉｎ・・ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｆｒｏｍ ｇａｓｔｉｒｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＫ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｅｂｉｏｌ，２００９，５８（Ｐｔ １０）：１３２２—１３２８ ［３６］Ｔａｎｋｏｖｉｃ Ｊ，Ｌａｓｃｏｌｓ Ｃ，Ｓｃｕｌｏ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｄｏｕｂｌｅ ｍｕｔａ— ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｙｒＡ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｇｙｒＢ ａｒｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｗ—－ａｎｄ ｈｉｇｈ・－ｌｅｖｅｌ ｌｆｕｏｍｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（１２）：３９４２－３９４４． ［３７］Ｒｉｍｂａｒ Ｅ，Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｎ，Ｋａｗａｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｒｉｏｒｉ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｔ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ８７ ａｎｄ ９１ ｏｆ ｇｙｒＡ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｙｒＢ［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２０１２，１７（１）： ３６４２． ［３８］Ｗａｎｇ ＬＨ，Ｃｈｅｎｇ Ｈ，Ｈｕ ＦＬ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｇｙｒＡ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１６（１８）：２２７２－２２７７． ［３９］Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ，Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔ— ｎａｃｅ ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｙｒＡ ａｆｔｅｒ ｕｎｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｊａｐａｎ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００６，５０ （４）：１５３８—１５４０． ［４０］Ｋｉｍ ＪＪ，Ｒｅｄｄｙ Ｒ，ＬｅｅＭ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ，ｃｌａｒ－ ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｒｆｏｍ Ｋｏｒｅａ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００１，４７（３）：４５９－４６１． ［４１］Ｋｗｏｎ ＤＨ，Ｌｅｅ Ｍ，Ｋｉｍ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｒｉｏｒｉ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２００１，４５（１）：３０６－３０８． （收稿日期：２０１２－１２－２３）