良性前列腺增生药物治疗的昨天、今天、明天

􀅰专家论坛􀅰

良性前列腺增生药物治疗的昨天、今天、明天

王东文,原小斌

()山西医科大学第一医院泌尿外科,山西太原　０３０００１

,ThepastresentandfutureofpharmaceuticaltheraorbeninprostaticherＧppyfgyplasiap

,WANGDonＧwenYUANXiaoＧbing(,,)DeartmentofUroloFirstHositalofShanxiMedicalUniversitTaiuan０３０００１,Chinapgypyy

ceuticaltheraorBPH．pyf

,,aerwereviewedthepastdevelomentsummarizedtheudatedconcetsandadvancesandpredictedtheprosectofpharmaＧpppppp

(ABSTRACT:PharmaceuticaltheraisthemaintreatmentformildandmoderatebeninprostaticherlasiaBPH)．Inthispygypp

:;;KEYWORDSbeninprostaticherlasiaharmaceuticaltheraadvancegyppppy

摘要:药物治疗是针对轻中度良性前列腺增生(的主要治疗手段.本文系统回顾B对近年来BPH)PH药物治疗的发展历程,关键词:良性前列腺增生;药物治疗;进展中图分类号:R６９７　　　文献标志码:R

并对BBPH药物治疗的最新理念与进展进行了梳理总结,PH药物治疗未来的发展方向及前景进行展望.

:/DOI１０􀆰３９６９．issn．１００９Ｇ８２９１．２０２０．０２．００４j

,　　良性前列腺增生(beninprostaticherlasiagypp

是中老年男性人群中最为常见的泌尿外科疾BPH),)正对越来越多的患者造成生tractsmtomsLUTSyp

活质量方面的负面影响,并日渐形成了沉重卫生经济学负担.有报道指出,全球范围内,目前在５０岁以上针对如此庞大的患病人群基数与治疗需求,药物疗法作为B自其诞PH的一线治疗选择与首要治疗策略,制疾病进展的使命,重要性不言而喻.本文将在系统并BPH药物治疗的最新理念与进展进行梳理总结,对BPH药物治疗未来的发展方向及前景进行全面展望.

１　BPH药物治疗的发展历程

印度旁遮普省的S１９４６年３月,ADIQ医生报道了其运用口服己烯雌酚的方法治疗３例BPH患者

[２]

此拉开了α肾上腺素能受体及其阻滞剂的研发序Ｇ幕.但在此后近３０年间,BPH的药物治疗并无明显进展,己烯雌酚由于其显著的副作用并未在BPH治疗中得到大范围推广,肾上腺素能受体阻滞剂在泌αＧ

[]

８月,CAINE等４首次在BritishJournalofUrology

病,由其引发的一系列下尿路症状(lowerurinary

尿外科疾病领域中的应用亦停滞不前.直到１９７６年杂志上刊文报道在５０余例BPH患者中运用口服酚苄明的疗法取得良好治疗效果之后,人们才逐渐意识到α肾上腺素能受体阻滞剂在BＧPH治疗领域中的巨大应用潜力.此后,由于酚苄明这一类非选择性

[]

的男性人群中,５０％以上合并有不同程度的BPH１.

生之日起就肩负着以最小创伤最大限度改善症状、控回顾B对近年来PH药物治疗发展历程的基础上,

肾上腺素能受体阻滞剂作用的对象,即α肾上腺素αＧＧ

能受体在唾液腺、鼻黏膜等外周及胃肠道和心脑血管平滑肌中均有广泛分布,用药期间出现口干、鼻塞、头晕、胃肠道刺激以及体位性低血压等副作用,这促使人们致力于研发选择性更高的α肾上腺素能受体阻Ｇ滞剂,包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛、赛洛多辛等在内的此类高选择性α肾上腺素能受体阻滞剂相Ｇ继问世,并在临床中得以广泛应用.

——５与此同时,另一类重要的BPH治疗药物—αＧ

的临床实践,这是迄今为止文献可查的最早的BPH药物疗法的公开报道,现代意义上的BPH药物疗法亦肇始于此.１９４８年,MARSH等

[]３

还原酶抑制剂开始进入人们的视野.早在１９３０年代

发现一系列肾

上腺素结构类似物对肌肉具有舒张及收缩的作用,由

收稿日期:２０１９Ｇ０４Ｇ２２　　　　修回日期:２０１９Ｇ０７Ｇ０３

作者简介:王东文,主任医师,教授．研究方向:泌尿系统肿瘤、泌尿系

:疑难杂症的诊治．EＧmailurolo２００７＠１２６．comgy

[]

末期,美国泌尿外科学家HUGGINS等５就观察到前列腺组织的增生伴随有雄激素水平的升高;１９６０

年,我国著名的泌尿外科科学家吴阶平教授对２６位在幼年时接受手术去势的前清太监进行了前列腺肛

诊检查,结果发现其中有２１人几乎难以触及前列腺,

://;httmurolo．xtu．edu．cnzmnwk．cu．topjgyjggp

１０６

,JModUrolVol．２５No．２Feb．２０２０

另外５人的前列腺体积则停留在幼年时期的雏形水

[]６]

.HUG平[GINS等７首次以现代科学研究方法证

而安慰剂组患者前列腺体积则在４年间逐渐增大;与此同时,非那雄胺组患者的BPH手术相关风险降低了５急性尿潴留风险亦减少了５５％,７％.

与α肾上腺素能受体阻滞剂作为主流用药的时代,Ｇ并一直延续至今.

２　当代BPH药物治疗的概况与进展

原酶抑制剂与α肾上腺素能受体阻滞剂的作用机制Ｇ不同,但两者也因此存在临床效应方面的绝佳互补性.在此背景下,联合用药的理念开始得到提倡.同样是在N２００３年,ewEnlandJournalofMedicineg

(杂志上,著名的“前列腺症状药物治疗研究”medical盲、安慰剂对照研究,研究共入选３０４７例BPH患者,随机给予患者服用安慰剂、非那雄胺、多沙唑嗪或多

[]１４

,非那雄胺５m多沙mg或８mgg.研究结果显示,

唑嗪组和非那雄胺组相比,多沙唑嗪组更显著地改善

实了前列腺组织与雄激素之间的直接相关性,睾酮水平的升高可以直接刺激前列腺组织的增生,并因此获得了１９６６年的诺贝尔生理学及医学奖.在此基础上,美国德克萨斯州西南医学中心的BRUCHOVSKY,做为睾酮的活性形式,直接结合雄激osteroneDHT)

素受体在前列腺组织增生肥大过程中发挥主要作用;而５还原酶正是将睾酮转化为DHT的关键所αＧ９]

.１在[首个５还原酶抑制剂非那雄胺被合９８２年,αＧNewEnlandJournalofMedicine杂志上的Ⅲ期临g

床试验结果直接促使美国FDA批准了该药的上市

１０Ｇ１１]

.申请[

]８

等[在１双氢睾酮(９６８年进一步证实,DihdrotestＧy

至此,还原酶抑制剂BPH药物治疗正式进入５αＧ

进入２人们逐渐意识到,尽管５还１世纪之后,αＧ

成,１９８６年开始进入临床试验阶段,６年之后刊登在

,BeninProstaticHerlasiaStudVACSBPHS)gyppy的项目比较了单用α肾上腺素能受体阻滞剂特拉唑Ｇ嗪、单用５还原酶抑制剂非那雄胺以及两者联合用αＧ

１２]

.结果发现特拉唑嗪的疗效与前列药的疗效差别[

一项名为“美国退伍军人联合会B１９９６年,PH(临床研究”VeteransAffairsCooerativeStudiesp

,结treatmentofprostatesmtomsstudMTOPS)ypy

果公诸于世:这是一项为期４年的多中心、随机、双

沙唑嗪＋非那雄胺联合治疗,治疗剂量多沙唑嗪４了I多沙唑嗪＋非那雄胺联合治疗,对PSS评分,

腺体积并无明显相关性,而随着前列腺体积的增大,非那雄胺的疗效则逐渐突显;两者联合用药并未体现出较之各自单独用药的显著优势.这是国际上针对还原酶抑制剂与α肾上腺素能受体阻滞剂在５αＧＧ

也BPH药物治疗中临床疗效观察方面的首个报道,形成了此后相当长一段时期内以前列腺体积为依据的B即较小体积前列腺增生采用PH药物选择策略,肾上腺素能受体阻滞剂治疗,而较大体积前列腺增αＧ

生采用以５还原酶抑制剂为主的用药理念.αＧ另一项在B１９９８年,PH药物治疗领域重要的临床研究在NewEnlandJournalofMedicine杂志上g公开报道:这项名为“保列治长期有效性和安全性研(,究”ProscarlonＧtermefficacndsafettudgyaysy照试验,也是迄今为止在BPH药物治疗中观察时间

多BPH患者的IPSS评分改善更为显著.４年之中,

沙唑嗪组相对非那雄胺组,累积进展事件的发生率较低,短期之内,非那雄胺跟安慰剂相当,而多沙唑嗪延缓B长期来看,多沙唑嗪PH进展跟联合治疗相当,研究结果充分表明:还原酶抑制剂与α肾上腺素５αＧＧ能受体阻滞剂联合治疗可以显著改善BPH患者的也能显著延缓BPH临床进展.总体而言,MTOPS长期应用疗效稳定,并可显著延缓BLUTS症状,PH的临床进展.

另一方面,度他雄胺作为比非那雄胺作用更为强效、唯一能够同时双重抑制１型和２型５还原酶的αＧ药品,最终于２００２年１０月被美国FDA批准用于治的临床研究项目在ECombAT)uroeanUrolopgy杂

]１５

.这是一项遵循志上公开发布了他们的研究结果[

随机、双盲、平行分组、多中心原则,旨在评估度他雄胺与坦索罗辛联合治疗BPH疗效的临床试验.整个项目纳入了４８包含度他雄胺０．４４例受试者,５分组.经过４年的跟踪随访,项目组织者发现联合用药组患者的IPSS评分从第３个月起即显著优于度他疗B一项名为“安福达与坦索罗辛联PH.２０１０年,

(,合用药”CombinationofAvodartandTamsulosin

)的临床观察项目是国际上首项针对５还原PLESSαＧ

酶抑制剂非那雄胺治疗BPH而展开的随机双盲对其中的４年的临床试验纳入了３０４０例BPH患者,

而另外１５１５２４例规律服用非那雄胺,１６例则服用安慰剂.至研究结束时,非那雄胺组患者国际前列腺)的降幅显著高于安慰剂组,最大尿流率的增幅IPSS

亦显著高于安慰剂组;非那雄胺组患者前列腺体积在

]１３

.这项跟踪时间跨度长达最长的多中心临床研究[

,症状评分(InternationalProstateSmtomScoreyp服药８个月后出现了显著缩小,此后体积逐渐稳定,

(、坦索罗辛０．mn＝１６２３)４mn＝１６１１)１次/dgg(

单独使用,以及两者联合使用(n＝１６１０)３个随机化

://;httmurolo．xtu．edu．cnzmnwk．cu．topjgyjggp

现代泌尿外科杂志　　２０２０年２月第２５卷第２期１０７

雄胺单药组;从第９个月起即显著优于坦索罗辛单药组.联合用药组患者的最大尿流率从第６个月起即显著优于两个单药组.

欧美及我国先后开始以学会指南的２０００年后,形式规范BPH的药物治疗.从２００１年到２０１８年的

治疗方面的内容始终紧跟治疗理念的进步及制药工业的升级,充分体现出了时代发展的脉络.２０１０年之后,药物治疗BPH的药物治疗理念有了较大更新:的目标从单一前列腺治疗转向前列腺＋膀胱症状的综合治疗.这一转变在全球泌尿外科学界逐渐成为共识,人们逐渐意识到BPH药物治疗的重心应当转;而非B很多LUTS寻求治疗,PH”AUA同样认为“

患者寻求治疗最重要的动机是症状的严重程度和困;扰程度”CUA亦指出“LUTS以及生活质量的下降.程度是治疗措施选择的重要依据”

移到B患者是由于PH所引起的LUTS:EAU指出“

欧洲泌尿外科学会(１８年间,EuroeanAssociationp

,先后更新了６个版本的BofUroloEAU)PH诊疗gy,更新了２个版本,中国泌尿外科学会sociationAUA)

(,则更新了３ChineseUroloicalAssociationCUA)g

个版本.在这些不断更新的B药物PH诊疗指南中,

指南,美国泌尿外科学会(AmericanUroloicalAsＧg

图１　BPH药物治疗的发展历程

更名为“非神　　２０１１年,EAU率先将“BPH指南”

]１６

,.２经源性男性L并延续至今[UTS指南”０１４年,明确指出B短期目标是缓PH药物治疗的目标如下:解下尿路症状;长期目标延缓疾病的临床进展,预防合并症的发生;总体目标是提高患者生活质量,减少

]１７

.新的治疗导向促使B药物不良反应[PH的药物

辅助作用在E可能的AU及CUA指南中亦被提及,作用机制与阻碍体内睾酮转化为二氢睾酮及抑制白三烯、前列腺素合成有关.

３　BPH药物治疗未来的发展方向及前景

物治疗的未来探索提供新的方向.BPH受多种致病因素的影响,代谢紊乱指标如肥胖、血脂紊乱、高血压及胰岛素抵抗在BPH患者疾病进展中起到促进作用.患者的前列腺体积年增长率、残余尿量随代谢紊乱指标数目的增加而呈上升趋势,最大尿流率表现为下降趋势.巨噬细胞介导的炎症免疫促进前列腺增(的表达２transforminrowthfanctorβTGFＧgg２,２)ββ

量与前列腺体积、与最大尿流率IPSS评分呈正相关,

]１８

.前列腺增生致膀胱出口梗阻可继发膀呈负相关[

治疗开始关注BPH所引起的一系列膀胱症状.M进而稳定膀胱的生物学效应,被纳入了BPH药物选择的范畴.２肾上０１２年６月经FDA批准上市的β３Ｇ腺素能受体激动剂米拉贝隆也被用于改善BPH所致的膀胱症状.米拉贝隆可以通过激活β肾上腺素３Ｇ

能受体刺激逼尿肌松弛,使两次排尿间隔延长,与此同时对逼尿肌收缩和膀胱排空无副交感神经样刺激作用,因此与M受体拮抗剂相比,可降低急性尿潴留的风险.

抑制剂类药物(包括西地那非,他达拉非,伐地那非用于改善中重度LUTS患者的症状.而植物制剂

对于BPH病因学持续深入的研究将为BPH药

受体拮抗剂以其抑制BPH所致逼尿肌非自主收缩,

生症患者疾病的发生、发展.CD６８和转化生长因子

()此外,磷酸二酯酶５Phoshodiesterase５,PDE５p

胱功能的改变.动物实验研究表明:膀胱出口梗阻后大鼠膀胱逼尿肌代偿性增生;梗阻后４周,膀胱２周,

逼尿肌间质中胶原纤维含量增加,膀胱功能出现失代

]１９

.在未来,偿表现[BPH药物治疗的发展将从３个

等)被写入E可单用或联合α受体阻滞剂,AU指南,Ｇ(如舍尼通、蓝棕果提取物、水溶性花粉提取物PＧ５、脂溶性花粉提取物E在BAＧ１０等)PH药物治疗中的

方面体现:一是针对核心靶器官前列腺的新药开发,如可抑制前列腺尿道周围组织增殖的血管紧张素受

://;httmurolo．xtu．edu．cnzmnwk．cu．topjgyjggp

１０８

,JModUrolVol．２５No．２Feb．２０２０

[]W９ILSONJD,WALKERJD．Theconversionoftestosteroneto５Ｇ

[],():slicesofmanJ．JClinInvest１９６９,４８２３７１Ｇ３７９．

()alha－androstanＧ１７ＧbetaＧolＧ３Ｇonedihdrotestosteronebkinpyys[]():J．JBiolChem,１９６８,２４３２２５９５３Ｇ５９６０．

体拮抗剂,可诱导前列腺去神经化,继而引起前列腺细胞萎缩凋亡的肉毒杆菌毒素,如可阻断抑制肌球蛋白轻链磷酸酶通路所致收缩平滑肌效应的Rho激酶抑制剂,如可抑制B对抗生长因子对PH细胞增殖,物以及可参与调节前列腺平滑肌张力的一氧化氮供于BPH细胞的有丝分裂作用的维生素D３受体类似体等;二是针对B如PH所致膀胱症状的新药开发,,可抑制排尿反射激活的三磷酸腺苷(trihosadeninep

[],１０BROOKSJR,BERMAND,GLITZERMSetal．Effectofanew

,,５ＧreductaseinhibitoronsizehistoloiccharacteristicsandanＧg[],droenconcentrationsofthecanineprostateJ．Prostate１９８２,３g():１３５Ｇ４４．

[]G,１１ORMLEYGJSTONERE,BRUSKEWITZRC,etal．The

)抑制剂,如可阻断膀胱短期收缩的内皮aseＧ４,PDEＧ４

缩血管肽转化酶抑制剂,如可抑制膀胱逼尿肌收缩或)/前列腺素(,受体抑制剂COXＧ２rostalandinPG)pg等;三是作用于中枢神经系统的新药开发:如参与排尿过程的包括γ氨基丁酸、羟色胺等物质在内的多Ｇ５Ｇ种神经递质.

参考文献:

可抑制膀胱出口梗阻ATP)P２X３嘌呤受体拮抗剂,

动物逼尿肌过度活动的磷酸二酯酶(hoshodiesterＧpp

effectoffinasterideinmenwithbeninprostaticherlasia．gypp１１８５Ｇ１１９１．

[],:TheFinasterideStudrouJ．NEnlJMed１９９２,３２７(１７)yGpg

[],１２LEPORH,WILLIFORDWO,BARRYMJetal．Theefficacfyo

,terazosin,finasterideorbothinbeninprostaticherlasia．vetＧgypperansaffairscooerativestudiesbeninprostaticherlasiapgypp[],():studrouJ．NEnlJMed１９９６,３３５８５３３Ｇ５３９．ygpg

传入神经敏化效应的环氧化酶(cclooxenaseＧ２,yyg

[]MC１３CONNELLJD,BRUSKEWITZR,WALSHP,etal．The

effectoffinasterideontheriskofacuteurinaretentionandtheyrerlasia．finasteridelonＧtermefficacndsafettudrouppgyaysygp[],():J．NEnlJMed１９９８,３３８９５５７Ｇ５６３．g

needforsuricaltreatmentamonenwithbeninprostatichＧggmgy

[]MC１４CONNELLJD,ROEHRBORNCG,BAUTISTAOM,etal．

therantheclinicalroressionofbeninprostaticherlasiＧpyopggypp[],１５ROEHRBORNCG,SIAMIP,BARKINJetal．Theeffectsof

[],():aJ．NEnlJMed２００３,３４９２５２３８７Ｇ２３９８．g

,,ThelonＧtermeffectofdoxazosinfinasterideandcombinationg

[]１CHUGHTAIB,FORDEJC,THOMASDD,etal．BeninprostaＧg[][]２SADIQSM．EnlaredprostatetreatedwithstilboestrolJ．Indg[]MA３RSHDT,PELLETIERMH,ROSECA．Thecomarativep

,():her１９４８,９２２１０８Ｇ１２０．,MedGaz１９４６,８１:１３９．

[],ticherlasiaJ．NatRevDisPrimers２０１６,２:１６０３１．ypp

combinationtheraithdutasterideandtamsulosinonclinicalpyw],４ＧearresultsfromtheCombATstudJ．EurUrol２０１０,５７yy[

[]harmacoloftheNＧalklＧarterenolsJ．JPharmacolExＧpgyoypT

:outcomesinmenwithsmtomaticbeninprostaticherlasiaypgypp():１１２３Ｇ１３１．

[]４CAINEM,PFAUA,PERLBERGS．TheuseofalhaＧadrenericpg

],blockersinbeninprostaticobstruction[J．BrJUrol１９７６,４８g():４２５５Ｇ２６３．

[]O１６ELKEM,BACHMANNA,DESCAZEAUDA,etal．EAU

[]HUG５GINSC,STEVENRA．Theeffectofcastrationonbening[]WUC６P,GUFL．Theprostateineunuchs[J]．ProlinBiolgC[]HUG:７GINSC,HODGESCV．StudiesonprostaticcancerI．the

,Res１９９１,３７０:２４９Ｇ２５５．

[],hertrohftheprostateinmanJ．JUrol１９４０,４３:７０５．yppyo

lowerurinartractsmtomsincludineninprostaticobstrucＧyypgbg[]那彦群,叶章群,孙颖浩,等．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南:１７

[]曹海东,王东文,曹晓明,等．１８CD６８和转化生长因子Ｇ２在良性前β

():２０１７,３８Z１５７Ｇ６０．

北京:人民卫生出版社,２０１４版[M]．２０１４:２５７．[],():tionJ．EurUrol２０１３,６４１１１８Ｇ１４０．

uidelinesonthetreatmentandfollowＧufnonＧneuroenicmalegpog

,effectofcastrationofestroenandofandroeninectiononserＧggj]umphoshatasesinmetastaticcarcinomaoftheprostate[J．Jp,():Urol２００２,１６８１９Ｇ１２．

]列腺增生组织中的表达及临床意义[中华泌尿外科杂志,J．

[]刘冲,王东文,高宏飞,等．大鼠膀胱出口梗阻致膀胱重构的形态１９

]():结构研究[现代泌尿外科杂志,J．２０１４,１９６３９９Ｇ４０２．

(编辑　何　婷)

[]８BRUCHOVSKYN,WILSONJD．Theintranuclearbindinfgo

testosterone５Ｇalha－androstanＧ１７ＧbetaＧolＧ３Ｇonebatprostatepyr

://;httmurolo．xtu．edu．cnzmnwk．cu．topjgyjggp