棉酚及其衍生物抗肿瘤活性研究进展 杨莹（国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心化学发明审查部，江苏苏州２１５０００） 摘要：棉酚是从锦葵科植物种子中提取的一种天然产物，研 用下得到的联苯醌化合物。Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ由ＵＭＣＣＣ公司研发， 究发现，棉酚，特别是左旋（一）一棉酚能够抑制肿瘤细胞增长，诱导 目前尚处于新药发现阶段，但已有大量实验数据证实，该化合物 肿瘤细胞凋亡，抑制细胞端粒酶的活性。对其衍生物醋酸棉酚、 对多发性骨髓瘤细胞、淋巴癌增殖具有明显的抑制作用，具有比 Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ、Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ的研究表明，该类化合物能够靶向 棉酚更强的抗癌活性。 Ｂｃｌ一２家族抗凋亡蛋白，发挥其抗癌活性，是一类潜在的新型抗肿 此外，牛磺酸棉酚对Ｌｅｗｉｓ肺癌抑瘤率为４２．５％一６９．２％， 瘤药物。本文将介绍近年来棉酚及其衍生物抗癌活性的研究 ２５．０ｍｇ／ｋｇ对肝癌腹水型小鼠生命延长率为７４．３％一１２０％，对肉瘤 现状。 １８０抑瘤率为２９．５％一３４．７％，１０．０—１２．５ｍｇ／ｋｇ则无抗肿瘤作用。牛 关键词：棉酚；衍生物；抗肿瘤 磺酸棉酚不同浓度对ＢＧＣ８２３和ＳＭＭＣ７７２１在３７￣Ｃ作用２４ｈ用集 棉酚是我国科学家首先发现的一种公认的男性节育药，迄今 落形成法检测结果表明，该药对两种人癌细胞系的细胞杀灭作用 已受到国内外学者的广泛关注。８０年代开始，棉酚又用于治疗女 具有剂量依赖性，ＩＣｓｏ浓度分别为１９．０和２３．５ｍ＃Ｌ，巴比妥棉酚 性激素依赖性疾病，包括子宫内膜异位、子宫肌瘤、功血和痛经 １００ｍｇ／ｋｇ对小鼠肝癌和肉瘤１８０治疗无效。 等，临床总有效率达９５％－１００％。近年来的研究发现，棉酚还具 Ｚｈａｎｇ等将低活性的（＋）一棉酚通过化学修饰提高其活性的研 有多种生物学活性，如抑菌、抗原虫、抗包膜病毒及抗炎等作用， 究时发现了几种具有抗肿瘤活性化合物，甚至有的化合物活性超 尤其是棉酚的抗肿瘤能力，在全球范围内掀起了研究热潮。本文 过了（一）一棉酚。研究认为，棉酚的席夫碱。由于苯酚基团的保留 将综述棉酚及其衍生物在抗肿瘤领域的研究进展。 和席夫碱取代的特殊理化性质，例如大量亲水基团。亲水性和大 一，左旋（一）一棉酚的高效抗肿瘤活性 量的取代基对棉酚席夫碱衍生物抗肿瘤活性起到了重要的作 左旋（一）一棉酚可显著诱导ＴＧＦ￣Ｉ ｍＲＮＡ转录及蛋白表达，抑 用。类似的研究表明，化学修饰棉酚，特别是（＋）一棉酚有利于开发 制肿瘤细胞增殖” ，对前列腺癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌和 具有光明前途的抗肿瘤药物。 结肠癌等均表现出明显的诱导凋亡能力。Ａｓｃｅｎｔａ公司对左旋 三、结语 （－）－棉酚ＡＴ－１０１进行了临床试验，实验表明对Ｂｃｌ—ｘｌ，Ｂｃｌ－２， 棉酚作为非肽类小分子Ｂｃｌ一２／Ｂｃｌ－ｘｌ抑制剂，具有来源丰富、 Ｍｃｌｌ而言，左旋（一）一棉酚具有良好的抑制活性，同时发现，左旋 成本低、临床应用安全性高、毒性小等优势，并可与化学治疗、放 （一）一棉酚与ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、ｃｙｃ１ｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ｔｏｐｏｔｅｃａｎ、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、ｐｒｅｄ— 射放疗等发挥协同治疗作用，在生物利用度、活体内安全性和稳 ｎｉｓｏｎｅ、ｔｅｍｅｚｏｌｏｍｉｄｅ联合用药能够有更好的抗肿瘤活性。 定性等方面也具有显著地优越性。 二、棉酚衍生物的抗肿瘤活性研究 左旋（一）一棉酚及其衍生物的研究表明，左旋（一）一棉酚及其化 醋酸棉酚是棉酚的六醋酸酯化合物，已经上市多年，近年来， 合物是一类具有光明前途的抗肿瘤化合物，对其进行开发利用具 研究发现，醋酸棉酚对对人宫颈癌Ｈｅｌａ细胞、人鼻咽癌细胞系 有十分重要的意义。 ＣＮＥ２细胞、白血病细胞系ＨＬ一６０细胞、人Ｔ２４膀胱癌细胞，具有 参考文献： 诱导细胞凋亡的作用，随着药物作用时间的延长凋亡率增加。 ［１］Ｄｏｄｏｕ Ｋ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ｊ．，Ｓｍａｌｌ Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ是棉酚在强碱（例如氢氧化钠）作用下得到的脱 ｏｎ ｇｏｓｓｙｐｏｌ：ｐａｓｔ ａｎｄ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ 醛基化合物，Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ的毒性也较小，对大鼠腹腔注射的最小 Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４（１ １）：１４１９—１４３４． 致死量为６０－７５毫克／公斤。作为棉酚的类似物，Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ能够 ［２］Ｔｅｎｇ ＣＳ．Ｇｏｓｓｙｐｏｌ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ＤＮＡ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ 抑制Ｂｃｌ－２的活性，该化合物已受到人们的广泛关注。对Ａｐｏ． ｃｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｐｅｒｍ ａｔｏｃｙｔｅｓ ｇｏｓｓｙｐｏｌ衍生物抗肿瘤活性研究表明，Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ的５，５’取代的 ［Ｊ］．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，１９９５，５２（６）：３８９—３９５． 化合物具有广泛的Ｂｃｌ一２家族抗凋亡蛋白的抑制作用。通过其于 ［３］Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｊｉａｎｇ Ｈ，Ｃａｏ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｉｒａｌ ｇｏｓｓｙｐｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ在化学性质，血浆以及微粒体内的稳定性比较，该化 Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｕ— 合物可能成为基于凋亡治疗肿瘤的一种潜在的新型药物。 ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４：３９６１—３９７２． Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ是Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ在弱氧化剂（例如三氯化铁）作 ２０１５年１月 化工 Ｊ１３７