雌激素对抑郁障碍影响的研究进展

雷

荣1，阙建宇2，孙琳琳3，袁

（1.华北理工大学，河北

媛4，刘雨耕1，马文有5*

唐山

063000；100191；100191；

5.华北理工大学附属开滦精神卫生中心，河北

*

4.惠州市第二人民医院，广东

3.北京大学基础医学院，北京

2.北京大学第六医院，北京

惠州516001；唐山

通信作者：马文有，E-mail：mawenyou163@163.com）

063001

【摘要】本文目的是围绕雌激素对抑郁障碍影响的研究进展进行综述，为研究雌激素在抑郁障碍发病机制中的作用提供参考。已有研究表明，雌激素对神经具有保护作用，本文在此研究基础之上，就雌激素可能通过下丘脑-垂体-肾上腺素轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）对抑郁障碍产生影响的研究进行综述，探讨其在抑郁障碍发病机制中的作用。

【关键词】雌激素；抑郁障碍；研究进展

微信扫描二维码

开放科学（资源服务）标识码（OSID）：听独家语音释文与作者在线交流

中图分类号：R749文献标识码：Adoi：10.11886/j.issn.1007-3256.2019.05.021

Researchprogressintheeffectofestrogenonpatientswithdepressivedisorder

LeiRong1，QueJianyu2，SunLinlin3，YuanYuan4，LiuYugeng1，MaWenyou5*（1.NorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063000，China；

3.SchoolofBasicMedicalSciences，PekingUniversityHealthScienceCenter，Beijing100191，China；5.KailuanMentalHealthCenterAffiliatedtoNorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan

*

2.PekingUniversitySixthHospital，Beijing100191，China；

4.HuizhouSecondPeople'sHospital，Huizhou516001，China；

063001，China

Correspondingauthor:MaWenyou，E-mail：mawenyou163@163.com）

【Abstract】Thepurposeofthispaperistoreviewtheresearchprogressofestrogenondepressiondisorder，andtoprovidereferenceforstudyingtheroleofestrogeninthepathogenesisofdepressiondisorder.Estrogenhasbeenprovedtohaveneuroprotectiveeffectsinpreviousstudies，basedonthis，thepaperwillreviewtheresearchprogressonthepossibleinfluenceofestrogenonanddiscussitspossibleroleinthepathogenesisofdepressivedisorder.

depressivedisorderthroughthehypothalamic-pituitary-adrenalinaxis（HPA）andhypothalamic-pituitary-thyroidaxis（HPT），

【Keywords】Estrogen；Depressivedisorder；Researchprogress

抑郁障碍是最常见的精神障碍之一，以情绪低落、兴趣减退、快感缺失为主要临床表现，严重时伴有自杀倾向［1］。在全球负担疾病当中，抑郁症疾病负担占社会经济成本的三分之一，预计到2030年将上升至世界疾病负担首位［2-3］。目前抑郁症的发病机制尚未阐明，一般认为与生物学因素、心理因素和社会因素等有关。随着产后抑郁逐渐进入人们的视野，产后抑郁患者的性激素异常引起了国内外学者的广泛关注，性激素异常可能在抑郁症的发病过程中起着重要作用。本文围绕雌激素保护神经、调控神经递质、影响下丘脑-垂体-肾上腺素轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）的潜在作用机制进行

综述，探讨其在抑郁障碍发病机制中的作用。

1概述

雌激素属于性激素，主要由雌性动物的卵巢分泌。雌激素不仅在生殖系统中具有重要作用，还能影响中枢神经系统和植物神经系统的发育及活动，与个体学习、记忆及行为紧密相关［4］。性激素可通过调节神经系统使机体更好地适应环境，性激素水平紊乱可导致机体环境适应不良，严重时甚至可发生抑郁障碍［5-7］。展颖颖等［8］对产后抑郁障碍相关危险因素进行调查，结果显示产后6周的雌激素水平均低于产前1周，提示雌激素对产后抑郁有一定

473

http：//www.psychjm.net.cn的影响。当然，产后抑郁除了体内性激素水平的改变，生产本身也可能影响生理和心理。可见，性激素Graham水平等紊乱导致产后抑郁的说服力显然不够。［9］对61名女性执行一项负性情绪诱导任务，结果显示雌二醇和黄体酮与情绪调节具有相互作用，血清雌二醇和黄体酮水平能预测负性情绪的程度Navarro-Pardo，雌二醇水平低的女性更易产生负性情绪等。［10］认为雌二醇可能对情绪变化有保护作用，提示随着绝经后性激素水平的降低，老年期女性更易产生情绪低落。Giltay等［11］对重度抑郁障碍的老年男性和女性患者的研究表明，男性重度抑郁障碍患者的睾酮水平低于对照组男性（P=0.008），并且这种睾酮水平的改变并未表现在女性重度抑郁障碍患者中。总体而言，雌激素对人的情绪认知功能有着重要的作用，但其具体机制尚不明确，有待进一步研究。

2雌激素对神经的保护作用

雌激素对神经的保护作用主要是通过与雌激

素受体结合，形成二聚体形式，通过经典和非经典途径，对神经产生直接或间接的保护作用［12］。研究表明，雌激素通过激活靶细胞的雌激素受体（主要是雌激素受体α和β）并形成二聚体形式，进入细胞核和线粒体与DNA结合，参与基因表达，从而对神经发挥保护作用，这一途径被称为经典途径［13-16］。此外，在非经典途径中，雌激素通过不同雌激素受体（ERα、ERβ、GPER和GqmER）触发不同级联信号的激活，如磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、磷脂酶CPLC）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等，激活蛋白激酶CaA（PKA）活性，使Ca2+迅速内流，维持细胞内2+稳定［17-19］，从而维持神经细胞的稳定。在炎症诱导的生长因子致癌基因Gro1神经元发育，可触发神经母细胞衰老，α（Gro1而雌激素能削弱该过程，从而抑制海马区的新）的研究中发现，进而延缓神经母细胞的衰老［20］。此外，Vandegrift等［21-23］研究表明，雌激素可以增加中脑腹侧被盖区多巴胺（DA）神经的敏感性。而中脑DA能神经通路的功能异常是抑郁症患者快感缺失及意志减退的病理基础。氧化应激反应可以由活性氧（ROS）诱导发生，而氧自由基的增加可以发生在神经损伤之后，ROS超过体内抗氧化系统清除能力时，氧自由基就

当增加的可以累积于细胞内引起细胞膜通透性的改变，从而诱发细胞内脂质过氧化反应，破坏细胞内环境的稳定性，进而引起细胞坏死；同时，氧自由基也可以诱474

四川精神卫生2019年第32卷第5期发调控基因失调，引起细胞凋亡［24-26］。研究表明，雌激素可以抑制细胞氧自由基生成，减轻细胞内发生脂质过氧化的程度，从而减轻氧化应激损伤细胞膜的通透性［26］。因此，雌激素可以通过受体、级联反应、抗氧化、抗衰老等对神经发挥保护作用，进而影响抑郁障碍。

3雌激素对神经递质的调控作用

雌激素还能通过调控谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁

酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）和DA等多种神经递质，影响抑郁障碍的进程。Morris等［27-28］研究显示，雌激素可以通过突触后膜的N-甲基-D-天冬氨酸NMDA）受体发挥正调控作用，从而促进突触Glu的释放，并增加NMDA受体的表达及其对Glu的敏感性。突触中Glu能和DA能神经元的传递受GABA的抑制作用，而突触前膜GABA的释放需要Ca2+通道，雌激素可以通过使Ca2+内流参与这一过程［29-30］，促进Glu能和DA能神经元的传递。此外，雌激素可以抑制单胺氧化酶的降解和促进色氨酸羟化酶水平的增加［31-32］，从而增加血清5-HT含量。可见，雌激素广泛参与各种神经递质的调控，进而在抑郁障碍的疾病过程中发挥作用。

4雌激素、HPA轴与抑郁障碍

研究表明［33］，HPA轴功能亢进在抑郁障碍发病

中起着重要作用。外周血生化指标结果显示，抑郁障碍患者的促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素水平升高［34］，这些激素水平升高可能与中枢神经系统的可逆性损伤有关［35］，这种中枢神经系统的可逆性损伤是糖皮质激素受体功能障碍造成的，最终导致抑郁的表现。Watkeys等［36］认为，抑郁障碍与糖皮质激素受体功能障碍相关，而糖皮质激素受体功能障碍与糖皮质激素受体基因NR3C1）甲基化存在关联。研究显示，GABA-Glu系统的紊乱在抑郁情绪中发挥作用，并且与自杀行为相关［37-38］，而GABA-Glu系统的紊乱与糖皮质激素受体功能障碍有关。然而，糖皮质激素对抑郁的影响还与其作用部位有关，Zhu等［39］研究表明，海马体中的糖皮质激素在HPA轴亢进中起重要作用，而下丘脑中的糖皮质激素则不能诱导HPA轴功能亢进。性激素是由肾上腺皮质分泌的，可能通过HPA轴在抑郁障碍的发病机制中发挥一定的作用。研究表明，雌激素可以通过室旁核周围雌激素受体（ER）的活性来增强室旁核神经元的活动，进而直接损害

（（（四川精神卫生2019年第32卷第5期糖皮质激素受体调节的负反馈机制［40］。综上所述，雌激素可以通过作用于糖皮质激素受体影响HPA轴，进而对抑郁障碍产生影响。

5雌激素、HPT轴与抑郁障碍

雌激素还可能通过HPT轴在抑郁障碍中发挥

作用。余大富［41］的一项大鼠实验结果表明，甲减和甲亢可以双向调节大鼠的焦虑和抑郁样行为，其机制可能是通过调节海马内的BDNF水平而发挥作用。雌激素可以调节BDNF的转录，故可以推测甲状腺激素、雌激素可能与抑郁存在某种联系。一项对韩国普通人群的横断面研究显示

［42］

，亚临床甲状

腺机能亢进与抑郁症状独立相关，此外，Tayde等［43］发现，治疗甲减可减轻大多数患者的抑郁症状。McCarthny等［44］认为，性类固醇激素和BDNF在依赖于海马背侧和腹侧区域的NMDA受体表达调控中起着独特的交互作用，提示雌激素和甲状腺激素可能通过BDNF存在某种联系。有文献报道，甲状腺功能减低的成年人可能出现记忆力受损、焦虑、抑郁和海马体积减小，这些改变在治疗后可逆

［45］

。目

前，雌激素和HPT轴与抑郁障碍的关系尚无统一的结论，通过其共同的作用物质，如BDNF、5-HT、DA等神经递质，可以为研究提供思路。Zhang等［46］研究显示，左侧松果体缰（LHb）中存在GABAergic神经元，GABAergic细胞与性类固醇信号在下丘脑稳态和中脑动机回路中可能存在某种联系，而LHb的兴奋性输入增强会导致连接中脑的单胺能系统受到抑制，进而产生厌恶和精神运动缺陷等问题。提示雌激素可以通过作用于下丘脑，引起单胺能系统5-HT）的改变，进而导致抑郁症状。可见，雌激素能通过直接作用于下丘脑和间接作用于神经递质影响HPT轴，进而影响抑郁障碍。

6小结

雌激素异常在抑郁障碍的发生、发展过程中可能发挥着重要作用，但其具体机制比较复杂。目前研究表明，雌激素与HPA轴、HPT轴之间可能存在某种联系和共同的作用部位，它们直接或间接通过某种作用机制在抑郁障碍的发病中发挥作用，这些机制需要进一步的研究和验证。抑郁障碍患者普遍存在雌激素水平异常，雌激素水平的紊乱或许在今后能成为预测抑郁障碍发生、发展及预后的生物学指标，以便对抑郁障碍患者进行早期干预。

http：//www.psychjm.net.cn参考文献

［1］陆林.沈渔邨精神病学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，［2］Friedrich2018：390-391.

MJ.Depressionistheleadingcauseofdisabilityaround［3］Holdentheworld［C.J］Mental.JAMA，health.2017，Global317（15）survey：1517.examinesimpactof［4］王袖和，depression童红霞，［J］.Science徐浩，，2000等.，雌激素保护神经作用研究现状

288（5463）：39-40.［J］.神经解剖学杂志，2018，34（2）：263-266.

［5］ZhaoTZ，ShiF，HuJ，etal.GPER1mediatesestrogen-induced

neuroprotectionprimaryhippocampalagainstneuronsoxygen-glucose［J］.Neurosciencedeprivation，2016，in328the117-126.

：

［6］BrotfainE，GruenbaumSE，BoykoM，etal.Neuroprotectionby

estrogencordinjuryand［J］progesterone.CurrNeuropharmacolintraumatic，2016brain，14（injury6）：641-653.andspinal

［7］Engler-ChiurazziEB，SinghM，SimpkinsJW.Fromthe90’sto

nowestrogen：abriefneuroprotectionhistorical［perspectiveJ］.BrainReson，more2016than，1645two：79-82.decadesof

［8］展颖颖，吴栋云，季雯洁.产后抑郁症相关危险因素调查［J］.

中国妇幼保健，2018，33（10）：2329-2331.

［9］GrahamBM，DensonTF，BarnettJ，etal.Sexhormonesare

associatedstrategy［10］moodNavarro-Pardoinductionchoicewith［toruminationJE］predict，.FrontnegativeandinteractHollandPsycholCA，，affect2018inwithemotionregulationCano，9womenA.：937.

followingasadSexhormonesand

healthy2017，9psychological：439.

aginginwomen［J］.FrontAgingNeurosci，

［11］GiltayEJ，vanderMastRC，LauwenE，etal.Plasma

testosteroneandthecourseofmajordepressivedisorderinolder425-437.

menandwomen［J］.AmJGeriatrPsychiatry，2017，25（4）：

［12］LanYL，ZhaoJ，LiS.Updateontheneuroprotectiveeffectof

estrogenAlzheimersreceptorDis，2015alpha，43（against4）：1137-1148.Alzheimer'sdisease［J］.J

［13］KuiperGG，CarlssofnB，GrandienK，etal.Comparisonofthe

ligandestrogenbindingreceptorsspecificityalphaandandbetatranscript［J］.Endocrinologytissuedistribution，1997，138of（3）：863-870.

［14］ShangY，HuX，DiRenzoJ，etal.Cofactordynamicsand

sufficiency2000，103（in6）estrogen：843-852.

receptor-regulatedtranscription［J］.Cell，

［15］DemonacosCV，KarayanniN，HatzoglouE，etal.Mitochondrial

genes1996，as61（sites4）：of226-232.primaryactionofsteroidhormones［J］.Steroids，

［16］RettbergJR，YaoJ，BrintonRD.Estrogen：amasterregulatorof

bioenergeticsystemsinthebrainandbody［J］.Front

［17］LevinNeuroendocrinolER.Plasma，2014membrane，35（1）：estrogen8-30.receptors［J］.Trends［18］QiuEndocrinolLR，GermannMetab，2009J，Spring，20（10S），：477-482.etal.Hippocampalvolumes

differacrossthemouseestrouscycle，canchangewithin475

24（如http：//www.psychjm.net.cnhours2013，，83and：593-598.

associatewithcognitivestrategies［J］.Neuroimage，

［19］ArevaloMA，AzcoitiaI，Garcia-SeguraLM.Theneuroprotective

actionsNeurosciof，2015oestradiol，16（1）and：17-29.oestrogenreceptors［J］.NatRev

［20］ZonisS，BreunigJJ，MamelakA，etal.Inflammation-induced

Gro1estradioltriggers［J］.JNeuroinflammationsenescenceinneuronal，2018，progenitors15（1）：260.：effectsof

［21］VandegriftBJ，YouC，SattaR，etal.Estradiolincreasesthe

sensitivitydopamineandofventralethanoltegmental［J］.PLoSareaONEdopamine，2017，neurons12（11）toe0187698.

：

［22］RussoSJ，NestlerEJ.Thebrainrewardcircuitryinmood［23］Pizzagallidisorders［JDA.］.NatDepressionRevNeurosci，stress，2013，，and14（anhedonia9）：609-625.：towarda

synthesis2014，10：and393-423.

integratedmodel［J］.AnnuRevClinPsychol，

［24］PetrovskaS，DejanovaB，JurisicV.Estrogens：mechanismsof

neuroprotective455-460.

effects［J］.JPhysiolBiochem，2012，68（3）：

［25］裴新，陆地，周宇冠，等.雌激素对H2应激的保护作用研究［J］.云南大学O2诱导PC12细胞氧化

学报（自然科学版），

［26］2010杨红旗，，32（臧卫周，5）：608-612徐军．.雌激素对H2［J］.神经解剖学杂志，2008O2诱导的氧化应激的保

护作用及机制，24（5）：524-528.

［27］MorrisRG，AndersonE，LynchGS，etal.Selectiveimpairment

ofmethyl-D-aspartatelearningandblockadeoflong-termpotentiation］by.NatureanN-1986，319（6056）：774-776.

receptorantagonist，AP5［J，

［28］AdamsMM，FinkSE，JanssenWG，etal.Estrogenmodulates

synaptictheagedN-methyl-D-aspartatehippocampus［J］.JCompreceptorNeurolsubunit，2004distribution，474（3）：

in［29］419-426.

MurphyDD，ColeNB，GreenbergerV，etal.Estradiol

increasesdendritic

neurotransmissioninhippocampalspine

density

neurons［by

J］.Jreducing

Neurosci，GABA

1998，

［30］Hu18（M7），：Watson2550-2559.

CJ，KennedyRT，etal.Estradiolattenuatesthe

K+Synapse-induced，2006increase，59（2）in：extracellular122-124.GABAinratstriatum［J］.

［31］McEwenBS，AlvesSE，BullochK，etal.Ovariansteroidsand

the1997brain，48（：5implicationsSuppl7）：S8-15.forcognitionandaging［J］.Neurology，

［32］SmithLJ，HendersonJA，AbellCW，etal.Effectsofovarian

steroidsandandraloxifeneonproteinsthatsynthesize，transport，Neuropsychopharmacologydegradeserotoninin，the2004raphe，29（11region）：2035-2045.ofmacaques［J］.476

四川精神卫生2019年第32卷第5期［33］张晓杰，费洪新.下丘脑-垂体-肾上腺轴与重度抑郁症关系

的研究进展［J］.中国老年学杂志，2017，37（11）：2839-2843.

［34］NaughtonM，DinanTG，ScottLV.Corticotropin-releasing

hormone

35］psychiatricand

秦红宁，亓晓丽diseasethe

.［抑郁症糖皮质激素受体功能障碍机制：J］.hypothalamic-pituitary-adrenal

HandbClinNeurol，2014，124：69-91.

axis

in

［基因

单核苷酸多态性及分子伴侣的作用［J］.心理科学进展，

［36］Watkeys2013，21（OJ11，）Kremerskothen：1949-1955.

K，QuidéY，etal.Glucocorticoid

receptortraumavariation，gene：psychopathology（NR3C1）asystematic，DNAreviewtranscriptmethylation［J］.NeurosciexpressioninassociationBiobehav，orgenotypicwith2018，95：糖皮质激素对杏仁核85-122.Rev，

［37］王广燕.GABA能和谷氨酸能神经元功

能的影响及其机制研究［D］.青岛：青岛大学，2017.

［38］尹红蕾.GABA-谷氨酸系统、糖皮质激素受体相关基因与自

杀行为的关联研究［D］.广州：南方医科大学，2017.

［39］ZhuLJ，LiuMY，LiH，etal.Thedifferentrolesof

glucocorticoidsstress-inducedinthehippocampusand［Jhypothalamus］.PLoSONE，in2014chronic（5）：e97689.HPAaxishyperactivity，9

［40］Weiser

MJ，Handa

RJ.

Estrogen

impairs

glucocorticoid

dependentadrenalaxisnegativeviaestrogenfeedbackreceptoronthehypothalamic-pituitary-［J］.Neuroscience，2009，159（2）：alpha883-895.withinthehypothalamus

［41］余大富.甲状腺素对大鼠抑郁和焦虑样行为以及背景恐惧记

忆的影响［D］.昆明：云南大学，2015.

［42］HongJW，NohJH，KimDJ.Associationbetweensubclinical

thyroidpopulationdysfunction：The2014anddepressiveKoreaNationalsymptomsHealthintheKoreanadultExaminationPS，BhagwatSurvey［JNM］.PLoS，SharmaONE，P2018，et，al.13（Hypothyroidism8）：ande0202258.Nutrition

［43］Taydeand

depressionMetab，2017：，are21（cytokines6）：886-892.

thelink？［J］.IndianJEndocrinol

［44］McCarthnyCR，DuX，WuYC，etal.Investigatingthe

interactiveneurotrophiceffectsfactorofduringsexsteroidadolescencehormonesonhippocampalandbrain-derivedreceptorexpression［J］.IntJEndocrinol，2018，2018：7231915.NMDA

［45］GanEH，RazviS.Theroleoflocalthyroidhormoneperturbation

inmodalityhippocampalstudy［J］sclerosis.GlandSurgdementia-commentary，2017，6（6）：604-607.onamulti-［46］ZhangL，HernándezVS，SwinnyJD，etal.AGABAergiccell

typemidbraininthemotivationlateralhabenulacircuitswithlinkssexhypothalamicsteroidsignalinghomeostatic［J］.Transl

andPsychiatry，2018，8（1）：50.

（收稿日期：2019-02-27）

（本文编辑：陈

霞）