伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性分析：一项探索性研究

•论著•伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性分析： 一项探索性研究

吴振海　曲秀娟　曲晶磊　刘静　张敬东　刘云鹏

【摘要】　目的　探索伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性。方法 纳入2013年6月至2016年4月于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科晚期二线治疗结直肠癌患者13例，所有患者接受伊立替康联合雷替曲塞方案治疗，具体用药为：伊立替康：180 mg/m2 d1，d8 静脉滴注；雷替曲塞：3 mg/m2 d1 静脉滴注（15 min）；每3周。SPSS 21.0进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier及Log-rank检验法。结果　至随访终止时间（2016年12月1日），中位随访时间 10.1个月，共11例二线进展，中位疾病进展时间（TTP）为4.0个月；死亡病例共6例；疾病控制率为 46.2%（SD 6例；PD 7例）；单因素分析显示：性别、年龄、BMI、原发肿块部位等对化疗疗效均无显著影响；在可评估不良反应中，主要为乏力（90%）、恶心（70%）、腹泻（60%）、肝功能损伤（37.5%）、骨髓抑制（22.2%）等，毒副反应基本可以耐受。结论　伊立替康联合雷替曲塞方案在晚期结直肠癌的二线治疗中效果肯定，且毒副反应可耐受，有望成为晚期结直肠癌的二线治疗的替代方案。

【关键词】　结直肠肿瘤；　伊立替康；　雷替曲塞；　晚期结直肠癌；　化学治疗；　二线治疗Irinotecan plus raltitrexed as second-line treatment for advanced colorectal cancer: An exploratory study　Wu Zhenhai, Qu Xiujuan, Qu Jinglei, Liu Jing, Zhang Jingdong, Liu Yunpeng. Department of Medical Oncology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, ChinaCorresponding author: Liu Yunpeng , Email: cmuliuyunpeng@hotmail.com

【Abstract】　Objective　This study evaluated the efficacy and safety of irinotecan plus raltitrexed as second-line treatment for advanced colorectal cancer patients. Methods　An exploratory study was made among patients with advanced, previously treated colorectal cancer from June 2013 to April 2016 in the First Hospital of China Medical University. A total of 13 patients eligible were enrolled to receive irinotecan at a dose of 180 mg/m2 d1, d8 plus raltitrexed at a dose of 3 mg/m2 d1, every 3 weeks. All statistical analyses were performed using the SPSS (21.0) software program. Kaplan–Meier analysis and Log-rank test were used for survival analysis. P＜0.05 was considered as statistically significant. The primary end point was time to progression (TTP) and objective response rate(ORR), the secondary end point was safety. Results　The median follow-up time was 10.1 months at data cut-off on Dec1, 2016. Eleven patients were defined progression of disease (PD) based on the criteria of RECIST 1.1, while the median TTP of second-line was 4.0 months and 6 patients died. The rate of disease control rate (DCR) was 46.2% (6 patients stable disease and 6 patients progression of disease). In univariate analysis, sex, age, body mass index (BMI), site of tumor were not associated with efficacy of chemotherapy. The main toxicities were fatigue (90%), nausea (70%), diarrhea (60%), hepatic toxicity(37.5%) and hematologic toxic (22.2%). All the toxic side effects were tolerable.

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2018.05.011

基金项目：辽宁省科学技术计划项目（No.2014226033）；中医药临床学（专）科能力建设项目；辽宁省中央引导地方科 技发展专项资金（No.2016007010）

作者单位：110001　辽宁省沈阳市中国医科大学附属第一医院肿瘤内科通信作者：刘云鹏，Email：cmuliuyunpeng@hotmail.com

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Conclusion　In advanced colorectal cancer patients, irinotecan plus raltitrexed as second-line treatment showed encouraging clinical activity and a tolerable safety profile. So it is expected to become an alternative chemotherapy regimen as second-line treatment of advanced colorectal cancer.

【Key words】　Colorectal neoplasms;　Irinotecan;　Raltitrexed;　Advanced Colorectal Cancer;　Chemotherapy;　Second-line treatment

结直肠癌是常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡原因［1］。目前针对恶性肿瘤的治疗手段主要有手术、化疗、放疗、射频消融、靶向治疗，但随着近年来肿瘤发生发展机制研究的深入，多种多样靶向药物的投入使用，以及新兴治疗手段的兴起（如：免疫治疗等），其极低的副作用和临床使用高效性，显著延长晚期结直肠癌患者的生存。但这些治疗往往需要高昂的费用支持，且具有人群限定性，真正获益的患者非常有限，而化学治疗在晚期结直肠癌治疗中的地位仍不可撼动。

目前以氟尿嘧啶为基础的联合化疗（如：FOLFOX、FOLFIRI、XELOX）在晚期结直肠癌中仍是标准治疗，但在氟尿嘧啶耐药进展的结直肠癌患者中，晚期结直肠癌患者往往面临无药可用的囧境。所幸近年来新兴抗癌化学药物的快速发展，为治疗的选择提供了更多机会，也为后续的多线化疗创造了机会。其中，雷替曲塞作为抗代谢类喹啉叶酸盐类似物，是水溶性的胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）抑制剂［2-3］。TS是肿瘤细胞合成DNA过程中的关键酶，因此抑制TS可直接导致DNA断裂并诱导细胞死亡［4］。

有研究表明，雷替曲塞单药治疗晚期结直肠癌即已表现出抗肿瘤活性，晚期结直肠癌二线治疗中，单药雷替曲塞有效率约为4.0%~28.6%，中位PFS约为3.8~6.5个月［5-6］。此外，一项关于人结肠癌细胞的体外实验提示，在细胞毒作用机制上伊立替康和雷替曲塞呈现出协同效应［7］，因此有必要对伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌的治疗进行疗效评价及安全性评估。

本研究探索性观察伊立替康联合雷替曲塞在晚期二线结直肠癌中的疗效。本研究结果证实：伊立替康联合雷替曲塞在二线治疗情况中疗效肯定，不良反应较轻，有望成为晚期结直肠癌二线治疗的替代方案。

资料与方法

一、患者收集

纳入2013年6月至2016年4月间，于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科接受伊立替康联合雷替曲塞（伊立替康180 mg/m2 d1，d8 静脉滴注；

雷替曲塞3 mg/m2 d1 静脉滴注；每3周1次）二线化疗的晚期结直肠癌患者13例。

二、入组标准

（1）晚期一线治疗失败的结直肠癌患者；（2）

年龄18岁及以上；

（3）ECOG评分0或1分；（4）适当的造血功能、肝功能、肾功能；（5）预计生存

期3个月以上；

（6）有符合RECIST 1.1标准影像学可评价的病灶。

三、评价标准（一）疗效评价

根据RECIST 1.1评价标准，每2周期进行影像学评价，对比基线状态以明确疾病状态，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、 疾病进展（progression disease，PD）。定义疾病控制率（disease control rate，DCR）为（CR病例数＋PR 病例数＋SD病例数）/可评价总病例数，疾病进展时间（time to progression，TTP）为自二线治疗开始至第一次影像学评价明确肿瘤进展的时间。

（二）安全性评价

通过观测治疗相关不良反应事件发生的频率及实验室指标监测来评估。不良反应事件的严重程度根据NCI-CTC 4.0分级。

四、统计学分析

SPSS 21.0进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank检验法，以P＜0.05为有统计学意义。

结　　果

一、随访结果

截止随访终止时间（2016年12月1日），中位随访时间10.1个月，共11例患者疾病进展，其中死亡病例共6例，未观测到中位OS。

二、疗效评价

13例患者均可疗效评价，

其中SD 6例，PD 7例，疾病控制率为46.2%；中位TTP为4.0个月

（95%CI：1.534~6.466个月），见图1。

三、单因素分析

1.性别分析显示：男性共12例，中位TTP为

中华结直肠疾病电子杂志2018年10月 第7卷 第5期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ) , October 2018, Vol.7, No.5·465·

图1　整体患者二线TTP生存分析，中位TTP为 4.0个月（95%CI：1.534~6.466个月）

3.2个月（95%CI：0.314~6.086个月），女性共1例，

P=0.926，中位TTP为4.6个月，差异无统计学意义，

见图2A。

2.年龄分析显示：年龄≤60岁共6例，中位TTP为2.3个月（95%CI：0.86~3.74个月），年龄＞60岁共7例，中位TTP为4.6个月（95%CI：4.087~5.113个月），P=0.140，差异无统计学意义，见图2B。

3.BMI分析显示：BMI≤24 Kg/m2共5例，中位TTP为3.2个月（95%CI：1.268~5.132个月），BMI＞24 Kg/m2共8例，中位TTP为4.0个月（95%CI：0.674~7.326个月），P=0.311，差异无统计学意义，见图2C。

4.原发肿块部位分析显示：左半肠共12例，中位TTP为4.0个月（95%CI：0.435~7.565个月），

图2　二线TTP单因素分析。2A：性别男、女二线TTP对比；2B：年龄60岁以下、60岁及以上二线TTP对比；

22

2C：BMI 24 Kg/m及以下、24 Kg/m以上二线TTP对比；2D：肿块部位左、右半肠二线TTP对比。差异均无统计学意义

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右半肠共1例，中位TTP为3.2个月，P=0.555，差异无统计学意义，见图2D。

四、安全性分析

在可评价不良反应中，最常发生的不良反应主要为乏力（90%）、恶心（70%）、腹泻（60%）、肝功能损伤（37.5%）和骨髓抑制（22.2%）等；其中1例患者出现Ⅲ度腹泻；1例患者出现Ⅳ度骨髓抑制，对症治疗后均可缓解，无需停止治疗，无治疗相关死亡病例。（见表1）

表1　不良反应（例，%）

不良反应分级

症状

无

Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级

恶心3（30）2（20）5（50）00呕吐7（70）2（20）1（10）0

0腹泻4（40）3（30）2（20）1（10）0便秘9（90）1（10）000乏力1（10）6（60）3（30）00发热8（80）2（20）000皮疹8（80）2（20）000呼吸困难6（60）3（30）1（10）00脱发6（60）3（30）1（10）00心悸8（80）1（10）1（10）00口腔黏膜炎9（90）1（10）000神经毒性5（50）4（40）1（10）00骨髓抑制7（77.8）1（11.1）001（11.1）肝功能5（62.5）3（37.5）000肾功能

8（100）

0

0

0

0

讨　　论

雷替曲塞作为一种全新的高特异选择性

抗代谢药，会被细胞内叶酰聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，FPGs）快速分解转化成为一大类多聚谷氨酸类化合物，从而使其抑制TS作用相比雷替曲塞得到明显增强，达到细胞中DNA合成被抑制的效果，而且由于其能大大延长在细胞内部的潴留时间，以此持续产生细胞毒作用［8-9］。 此外，有研究表明，雷替曲塞对人结肠癌细胞株有特殊的抑制作用，因此同样是TS抑制剂，雷替曲塞对结直肠癌细胞株的亲和力可以达到氟尿嘧啶的6倍［10］，且与氟尿嘧啶不存在交叉耐药［11］。安全性方面，众所周知，氟尿嘧啶类药物的化疗相关心脏毒性，据文献报道总体发病率约为0.55%~19%， 而未有文献确切报道雷替曲塞相关心脏毒性［12］。

有文献报道，伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌的二线治疗中，ORR约为13%~15.4%，中位 TTP约为4.3~4.6个月［13-14］。本研究结果则显示中位TTP为4.0个月，DCR为46.2%。与目前伊立替康为主的二线方案相比，疗效相当，安全性方面更易耐受，无明显心脏毒副反应。此外，伊立替康联合雷替曲塞方案使用较便捷，无需留置PICC管， 能减少感染及血栓形成风险，提高患者生活质量。

但本研究中纳入案例较少，无法有效评价伊立替康联合雷替曲塞的总体有效率。尚需进一步扩大样本量以及设计对照组，与FOLFIRI方案等进行对比分析，以及纳入联合靶向的研究。

综上所述，伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌二线治疗中疗效肯定，不良反应较轻，有望成为二线治疗的替代方案。

参　考　文　献

[ 1 ] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013 [J]. CA

Cancer J Clin, 2013, 63(1): 11-30.

[ 2 ] Xiong HQ, Ajani JA. Treatment of colorectal cancer metastasis: the

role of chemotherapy [J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2004, 23(1): 145-163.

[ 3 ] Antonio A, Elena DG, Lucrezia S, et al. Targeting thymidylate

synthase in colorectal cancer: critical re-evaluation and emerging therapeutic role of raltitrexed [J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(1): 113-129.

[ 4 ] Wilson KS, Malfair Taylor SC. Rahitrexed: optimism and reality [J].

Expert Opin Metab Toxicol, 2009, 5(11): 1447-1454.

[ 5 ] 赖林, 胡晓桦, 侯恩存. 雷替曲塞单药与联合奥沙利铂或伊立

替康二线治疗晚期结直肠癌的临床对比观察 [J]. 广西医学, 2015(4): 492-496.

[ 6 ] 余嘉文. 雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察 [J]. 中国现

代药物应用, 2012, 6(4): 18-19.

[ 7 ] 成科, 刘继彦. 雷替曲塞在晚期结直肠癌治疗中的应用 [J]. 华西

医学, 2010, 25(11): 1996-2000.

[ 8 ] Jarmula A. Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as

anticancer drugs [J]. Mini reviews in medicinal chemistry, 2010, 10(13): 1211-1222.

[ 9 ]

Hagner N, Joerger M. Cancer chemotherapy: targeting folic acid synthesis [J]. Cancer Management & Research, 2010, 2(1): 293-301.

[ 10 ] 王佳蕾, 李进, 秦叔逵, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联

合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2012, 17(1): 6-11.

[ 11 ] Feliu J, Salud A, Escudero P, et al. Irinotecan plus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a phase II study [J]. British Journal of Cancer, 2004, 90(8): 1502-1507.

[ 12 ] Kelly C, Bhuva N, Harrison M, et al. Use of raltitrexed as an alternative

to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history [J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(10): 2303-2310.

中华结直肠疾病电子杂志2018年10月 第7卷 第5期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ) , October 2018, Vol.7, No.5[ 13 ] Aparicio J, Vicent JM, Maestu I, et al. Multicenter phase II trial

evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5-fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer [J]. Annals of Oncology, 2003, 14(7): 1121-1125.

[ 14 ] Vandendriessche B, Geurs F, Hilderson I. Raltitrexed＋irinotecan

·467·

as second-line chemotherapy in elderly patients with advanced colorectal cancer [J]. Modern Chemotherapy, 2012, 01(2): 5-10.

（收稿日期：2017-04-27）

（本文编辑：杨明）

吴振海, 曲秀娟, 曲晶磊, 等.伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性分析：一项探索性研究[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2018, 7(5): 463-467.