肺癌的诊断及多学科治疗
肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的38.08%,女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。
中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床表现亦十分重要。
肺癌的治疗效果多年来一直没有显著提高，总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径。
国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下：
肺癌的早期诊断：
定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感
的肿瘤标志物。
基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高了肺癌的早期诊断率。
美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵，难以普及。
肺癌的多学科治疗原则：
肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。
(一).小细胞肺癌的综合治疗
化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率
在80％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)，广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗。
小细胞肺癌（SCLC）的治疗特点：占肺癌10－25％，平均自然生存期仅3－6个月。
SCLC的临床生物学特点：
1.恶性度高－治疗要及时＋强有力，
2.临床分期极为重要－常规检查＋骨髓穿刺or活检，orECT，
3.倍增时间短（TD）75.9天，>90%已有外侵＋远道转移，
4.对化疗高敏感：CR30－40％，RR60－90％，以全身化疗为主，剂量足＋强，高剂量化疗＋干细胞移植。
5.是一种典型的全身性疾病－是以多学科治疗的典型，但25－50％的SCLC化疗有效后，仍有局部复发。
6.SCLC亚型和预后有关：
纯SCLC－化疗敏感
SCLC＋大细胞or鳞癌－化疗不敏感
SCLC＋腺癌－化疗不敏感
7.存在异质性－对复发者更重要：
纯SCLC其中35％治疗有效后复发，变为NSCLC或混合型，有耐药性。
8.SCLC以化疗为主多学科治疗，化疗：剂量足＋强＋及时。
化疗
SCLC目前化疗特点
1.2－3个药物联合化疗，
2.化疗药物同时应用，优于序贯应用，
3.剂量足，
4.强化剂量优于标准剂量，
5.周期性交替方案优于单一方案（可使耐药性减低）
6.短间歇，序贯性强。
化疗适应征：各期SCLC
1.Ⅰ期－可先手术再化疗，
2.Ⅱ、Ⅲa期－化疗＋手术＋化疗及放疗，
3.手术或放疗后必须加用化疗，包括Ⅰ期
4. Ⅲb、Ⅳ期－原则上化疗为主，
5.治疗后复发或转移－再化疗。
有效化疗药物
烷化剂，阿霉素类，鬼臼类等
新药：紫杉醇，喜树碱类，键择，异长春花碱。
有效的联合方案
CAO，IAO，IVP，IAC，ICE，CE，TP，TEP，NIP，VP16（p.o)，CMC＋VP16。
外周血干细胞支持下高剂量化疗。
放疗
1.胸部放疗
先化后放。时序安排――序贯，交替和同步
2.脑预防性照射（PCI）
SCLC伴脑M占25－37％，存活2年以上SCLC脑M达80％,Bunn报道583例SCLC无PCI，脑M占22％；355例SCLC有PCI，脑M占8％，但两组生存率相仿。
目前倾向：原发灶CR＋完成多学科治疗后给予PCI。
手术治疗
60－70年代－认为是不适合手术治疗的肿瘤。
70年代后－多学科治疗
总5年生存率24－52％
Ⅰ期五年生存率53.4%
Ⅱ期五年生存率31.4%
Ⅲ期五年生存率28.4%
手术治疗切除了原发灶残存的耐药细胞及存在的NSCLC成分，是根治的必要途径。
生物治疗（BRM）
无病期可行BRM，干扰素
生存率以干扰素组优于对照组
干扰素还可以对化放疗起增敏作用，发现CR者以干扰素组为多。剂量100万u－300万u/次，T.I.w or B.I.w 肌注
一般在肿瘤早期，小肿瘤，CR后使用干扰素，可延长无病生存期。
多学科治疗
以TNM分期－制定化疗方案－辅以手术、放疗，化疗次数>4个周期为佳。
Ⅰ－手－化＋IFNα
Ⅱ－手－化（国际）；
化－手－化（国内）
Ⅲa－化－手＋放－化
Ⅲb－化－放＋化
Ⅳ－化－姑息性放疗＋对症、支持
治疗结束无复发给予IFNα半年－一年。
加拿大Shepherd 等报告了63例SCLC术后加化疗、原发部位及纵隔照射、预防性颅照射，5年生存率达到31％。我国北京孙燕教授、上海廖美琳教授在SCLC的综合治疗
方面也取得了相当的成功。
另外，较好的支持治疗如静脉高营养、CSF、隔离环境和造血干细胞移植，目前已可给予高剂量的化疗和放疗。明显提高了化疗敏感患者的有效率。
中国医学科学院肿瘤医院在造血干细胞移植＋大剂量化疗治疗SCLC的过程中总结如下：（1）、病人选择：一般状况良好，卡氏评分在80以上；年龄<50岁；诱导化疗敏感。（2）、局限期患者。对广泛期及耐药患者无改善。（3）、良好的硬件设备。
（二）．NSCLC的综合治疗
对于NSCLC的综合治疗多年来也有不少报道，但成功的经验不多。对于T1、T2无淋巴结转移的患者，根治术后5年生存率可达65－83％。上海胸科医院廖美琳报道术后＋化疗或放疗与术后不进行放化疗，两者无显著差异。目前的重点是如何提高Ⅱ、Ⅲ期病人的治愈率。Ⅲa期以前以手术＋化疗和/或放疗。Ⅳ期则以化疗和/或放疗为主。
NSCLC占肺癌80％
NSCLC的临床生物学特点：
1.恶性程度较低，局部发展慢，有微转移威胁，腺癌常规小病灶大转移。
2.倍增时间（DT）：sq－92天，ad－168天，
3.是一个兼有局部和全身性疾病，
4.对化疗敏感性较差：耐药性；异质性（尤其是复发和难治性NSCLC）
个体化差异。
化疗
1.概述：70年代：化疗RR仅10％左右。
80年代：联合化疗，RR有所提高，但生存率未改变。
90年代：以铂类为主的药物产生，联合化疗RR上升为40％，生存率提高。
异质性－对化疗不敏感，当肿瘤中敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖，导致治疗失败。
耐药性
化疗方案
联合化疗优于最佳支持治疗。
1989年第三届国际肺癌会议
MVP － RR 40％
NIP－ RR60％ 一年生存率64％。
常用联合方案：
MVP、NIP、MAP、IVP、EP、NP、TP、GP。
Ⅲb，Ⅳ期：无手术指征，以化疗为主，除PD外应坚持两个周期同方案化疗后评价，并观察一个月后再确认疗效。
辅助化疗：手术，放疗后的化疗
目的：杀伤局部残留及存在全血管，淋巴管的微转移灶。手术后除Ⅰ期外均主张辅助化疗，在术后2－4周内进行，一般为2－6周期，化疗方案同前。
诱导化疗（新辅助化疗）：
不可手术切除的NSCLC（Ⅲ期），给予化疗－缩小原发灶，消灭微转移，有利于手术和放疗。2－3周期为宜，同时给予支持治疗。
手术治疗：
是NSCLC的主要治疗手段，但能适合手术的仅20－30％，指征：无明显胸内器官侵犯及远道转移的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分Ⅲ期估计可能全部切除者，或诱导化疗后有指征者。
影响治疗成败的关键：
1.NSCLC存在微转移灶，远道转移常发生在6个月－2年，手术后化疗。
2.手术方式是影响预后的关键。
手术规范：手术动作要轻柔，勿挤压，以叶切为主；打开纵隔，沿站取出肉眼可见淋巴结。
放射治疗：是NSCLC另一重要的局部治疗手段，化疗＋放疗可增加疗效。
生物治疗：适用于－NSCLC治疗结束后无病期，时间6个月－2年。
由于80％的患者确诊时已属晚期而失去手术机会。所以化疗在NSCLC的治疗中是无
可取代的，但多药耐药的出现令人沮丧，以致目前NSCLC的联合化疗有效率仅14－40％。肿瘤对化疗的先天耐药及获得性耐药仍是导致化疗失败的重要原因。所以研究和攻克多药耐药成为肿瘤工作者尤其是化疗工作者的首要任务。
目前对泰素的耐药机制也正在研究中，并取得了一定的进展。
解决的办法：拮抗剂的应用，北京医科大学肿瘤医院采用异搏定360mg/d、三苯氧胺60-120mg/d治疗81例难治性NSCLC，结果疗效明显提高；多药耐药的基因治疗及药物敏感基因治疗正在研究中。有望在不久的将来分步骤攻克这一科学的难题。
UICC肺癌国际分期系统
历史背景：
1946： Denoix 提出 TNM 分期系统
1976： UICC 制定第一个肺癌国际分期
1986： UICC /AJCC 新的肺癌国际分期
1997： UICC/AJCC 修订肺癌国际分期
肺癌的分期（TNM系统）1986/1997-UICC
T 肿瘤大小、部位、侵及范围
N 胸内及锁骨上淋巴结
M 远道转移
UICC肺癌国际分期系统Clifton F Mountain
修订肺癌分期原则：
分期要求更合理可行, 为制定治疗方案提供参考
有利于分析预后及临床研究的比较
强调同期患者终点疗效具有同一性和特异性
材料来自 M.D Anderson 5319例 肺癌5年生存率
1986-UICC肺癌分期
T的定义与概念
原发肿瘤（T)
Tx 不能对原发肿瘤进行评定，即经痰液或支气管刷检找到恶性肿瘤细胞，但影像学或气管镜下未发现原发肿瘤
To
无原发肿瘤的依据 ：有淋巴结或 远道转移 X线、痰、纤支镜 （一）
Tis 原位癌 （病变局限在粘膜层）
T1
肿瘤最大直径≤3cm，周围为肺组织或脏层胸膜，支气管镜证实病变位于段支气管以远
（较为少见的浅表肿瘤，只累及支气管壁，不论其大小，即使延伸至隆突，也属于 T1）
T2
最大径>3cm
侵犯主支气管，但距隆突距离≥2cm
侵犯脏层胸膜
肺不张或阻塞性肺炎扩展至肺门区未达全肺
T3
1 胸壁（包括肺上沟瘤） 2 膈肌 3 纵隔胸膜 4 壁层心包 5 侵犯主支气管并距隆突<2cm 6 肺不张或阻塞性肺炎范围达全肺
T4
1 椎体 2 隆突 3 大血管 4 心脏 5 恶性胸水 6 气管 7 食管 8 纵隔
肺癌伴有的胸水大部分由肿瘤引起，但少数患者的胸水经多次细胞学检查未发现肿瘤细胞，而且胸水并非血性，也非渗出液，若临床确定其发生与肿瘤无关，疾病分期仍可定为 T1、T2或T 3。
大血管是指主动脉、上腔静脉、下腔静脉、主肺动脉、心包内右或左肺动脉主干、心包内上或下、左或右肺静脉。较远端的动脉或静脉的主干列为T 3。
N的定义与概念
区域性淋巴结（N）
Nx 未确定区域性淋巴结的转移情况
No 无区域性淋巴结转移
N1 支气管旁和/或同侧肺门淋巴结转移，或由原发肿瘤直接侵犯
N2 同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移 或受侵
N3 对侧纵隔、肺门，同侧或对侧斜角肌或 锁骨上淋巴结转移
M的定义与概念
Mx 未确定是否有远处转移
Mo 无远处转移
M1 有远处转移
1986-肺癌分期标准
0 原位癌
I 期 II期 III期A IIIB期 Ⅳ期 分期 I 期 T1N0M0 T2N0M0
T1N1M0 T2N1M0
T3N0M0 T3N1-2M0 T1-3N2M0
任何T N3M0 T4任何NM0
任何T任何N M1
1997和1986年肺癌分期标准比较
1997年 1986年
T1N0M0 T2N0M0
IA T1N0M0
IB T2N0M0
II 期 T1N1M0 T2N1M0
IIA T1N1M0
IIB T2N1M0 T3N0M0
III 期
IIIA T3N1M0 T1-3N2M0 T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0
IIIB T4任何NM0任何TN3M0 T4任何NM0 任何TN3M0
IV期 任何T任何NM1 任何T任何NM1
1997年肺癌分期修正依据
5319例各期肺癌5年生存率
分期 P-TNM 5年生存率%
I IA T1N0M0 （511例） IB T2N0M0 （549例） 57
II IIA T1N1M0 （76例 ） IIB T2N1M0 （288例） 39
T3N0M0 （87例） 38
III IIIA T3N1M0 （55例） T1-3N2M0（344例） 23
IIIB cT4N0-2M0 (458例） 7
67
55
25
c-N3 (572例） 3
IV c-M1 (1427) 1
UICC1997与1986肺癌分期系统的修改点
1986年 1997年
同侧同叶多发病灶 未列入分期依据 修正为T4
同侧异叶多发病灶 未列入分期依据 修正为M1
心包积液 T3 同胸腔积液T4
I 期、II期 未分亚期 修正为A、B亚期
T3N0M0 IIIA II B期
其它修正内容
多肿瘤病灶的分期 修订意见提出了分期的新规定，在同一肺叶中存在卫星病灶为T4病变，在原发肿瘤以外的另一肺叶出现新的病灶（包括同侧）为远处转移（M1）
心包积液同胸腔积液
N各站的定义
N2 所有N2淋巴结都在纵隔胸膜内
1. 最高纵隔淋巴结 2.上气管旁淋巴结
3. 血管前和气管后淋巴结 4.下气管旁淋巴结
5. 主-肺动脉窗淋巴结 6. 主动脉旁淋巴结
7. 隆突下淋巴结 8. 食管旁淋巴结
9. 肺韧带淋巴结
N1 所有N1淋巴结都在纵隔胸膜反折远侧脏层胸膜内
10. 肺门淋巴结 11. 叶间淋巴结
12.叶淋巴结 13. 段淋巴结
14. 亚段淋巴结
分期依据
CTNM 临床分期（病史、影像、细胞学）
PTNM 病理分期（手术病理）
r（+）残端阳性； r（一）残端阴性
STNM 手术探察分期（切除不完全/探察未切）
RTNM 治疗后分期
分期的书写
C -T N M 、P- T N M
S -T N M、 R- T N M
支气管残端 r ( )
M 1 ( ) 远道器官转移脏器名称
分期存在问题
普遍存在淋巴结取样不充分的问题
临床分期病人较多，因大多数病人不适合手术。胸部CT对胸部淋巴结的发现、定性、定量不尽如人意，与病理分期符合率仅50%左右
血管、淋巴管内癌栓预后不佳，未列入分期
N1或N2单个/多个淋巴结转移的预后明显不同，本次修订未预关注
分子生物学预后指标未列入分期标准，今后有待研究
非随机前瞻性研究
病变位于支气管壁直接侵及另一叶，未说明任何分期
肺癌远道转移的处理
晚期肺癌的远道转移常见为脑、骨、肝转移，还有肾上腺、皮肤、眼部等处的转移。
给病人带来极大的痛苦、甚至死亡。通过对远道转移的诊治，缓解症状，改善病人的生活质量，提高生存期是非常重要的。
脑转移
肺癌脑转移的发生率20％左右，以腺癌、小细胞癌的脑转移为多见。腺癌中，30－50％可转移至大脑，个别报道高达75％。小细胞肺癌在确诊时，约30％以上有脑转移。即使手术病理证实的早期非小细胞肺癌，术后亦有5％出现脑转移。提示术前已有无症状的微小的脑转移灶。
因此术前或全身化疗前，必须进行脑部CT或MRI检查。脑转移常为多发结节灶，占65％，多见于腺癌；单发结节灶为35％，多见于鳞癌。不治疗的脑转移，多在症状出现后2－3个月内死亡。一般主张化疗加全脑放疗来延长病人的生存期。
（1）、临床表现
2/3以上的脑转移病人因侵犯脑的部位不同而产生相应的神经系统症状。肺癌病人产生神经系统表现时，应怀疑脑转移。主要症状是头痛，恶心、呕吐，失语，复视，眩晕，耳鸣，癫痫样发作，记忆力减退，一侧肢体无力或瘫痪，共济失调，发音障碍，精神症状如性格变化，焦虑不安。
（2）、诊断方法
若有以上异常，应进行脑部CT或MRI，可以明确转移灶部位、大小、数目、范围及有无脑水肿。据报道转移灶位于顶叶51.6％，额叶38.7％，枕叶35.5％，颞叶9.7%，小脑2.26%，侧脑室及尾状核区各3.2％。
（3）、治疗
a、手术
一般来说，肺癌脑转移属Ⅳ期。原则上不宜手术。但如为孤立性的脑转移灶或以脑转移为首选症状的原发肺癌，目前采用手术治疗是被公认的主要治疗措施。1930年Fred首先报道，成功地切除肺癌的孤立性的单个脑转移灶，延长了病人的生命及提高了生活质量。
手术切除加全脑放疗已被国内外学者所关注。Magilligan报道41例肺癌脑转移病人，术后5年生存率为21％。Ehrenhet报道80例肺癌脑转移40例行手术加全脑放疗，全组病人生存期均大于2年。
b、放疗
全脑多发性脑转移与单一孤立灶，其治疗方法有所不同，前者多数学者不主张手术，
宜采用放疗加化疗。放疗全脑35Gy，然后用小野补充20Gy，79％到93％患者症状好转。50％患者头痛、颅内压增高、惊厥可以完全缓解。60％的神经受损者好转。但20％左右的患者6个月后症状重复。35％患者一年内复发。近年来，伽玛刀、X线刀对单个病灶直径小于3cm效果较好。
C、化疗
脑转移应选择能通过血脑屏障的药物，CCNU，BCNU，MeCCNU等脂溶性作用于细胞各周期，130mg/m2 d1。鬼臼塞吩甙（VM26）100mg d2-4。同时加用甘露醇及地塞米松。单纯放疗RR56.2％，单纯化疗RR29.5％，联合方化疗RR73.3％。
骨转移
骨转移是肺癌最常见的转移性癌。66％的肺癌患者有骨转移。转移的部位以肋骨、脊椎骨、髂骨为多见。其次为骨盆、肢体骨、颅骨等。大多为溶骨性破坏，小细胞癌及多数腺癌为成骨性破坏。
（1）、临床表现：局部骨痛与功能障碍，严重的可出现病理性骨折。如脊椎骨转移可产生神经压迫症状－截瘫及大小便失禁。
（2）、诊断方法
ECT广泛应用，能反应骨血供和成骨细胞的活性。核素现象简便、安全、灵敏。能在CT之前3个月显示。
有报告CA-50的阳性率为88.9％，AKP的阳性率82％，故ECT、CA-50、AKP相结合，对骨转移有重要的价值；CT能提示骨质破坏和/或病理性骨折；MRI能显示骨质破坏及骨髓腔有无转移。Burg等对110例NSCLC患者进行PET及ECT检查，并通过活检及放射影像的验证，得到PET的准确率96％，而ECT为66％。
（3）、骨转移的治疗
放疗化疗及止痛治疗等综合治疗
①止痛治疗：剧烈持续疼痛：阿片类＋抗焦虑药＋非阿片类药
②化疗：对原发灶有效的化疗方案
③放疗：对单发转移灶，尤其是溶骨性病变，能缓解疼痛并防止病理性骨折，有效率>50％。
④放射性核素治疗：153Sm-EDTMP(钐153)、89SrC12（锶89）。
⑤骨溶解抑制剂：双磷酸盐类药物是一种强有力的抑制破骨细胞活性的制剂,能延迟溶
骨性转移进展,减少病理性骨折的发生，减轻骨转移致的疼痛和降血钙。常用药物有骨磷（Bonefes），双氯甲烷二磷酸钠，简称氯甲双磷酸盐。阿可达（Aredia）帕米磷酸二钠，博宁(Bonin) 帕米磷酸二钠。
肝转移
肝脏也是肺癌常见的转移部位，肺癌肝脏转移率：SCLC为74％，NSCLC为36％。肝转移与肺癌的细胞类型有关，小细胞癌、腺癌、鳞癌、大细胞癌的肝脏转移分别40％、12.5％、8％、6％。自然病程6－7个月，多数患者在诊断肝脏转移后1年内死亡。
（1）、诊断方法：①、影像学；②、血生化：肝功多正常，AKP、LDH及转氨酶可升高。
（2）、治疗：①介入，包括经瘤内注射无水酒精（PEI）、氩氦刀及微波治疗。②手术及化疗。
肾上腺转移
肾上腺也是肺癌的转移部位之一，发生率10％－15％，尸检高达45％。临床大多无症状，常在腹部CT及MRI检查时发现，临床表现为腹痛、发热、乏力、消瘦等和/或伴肾上腺功能减退或亢进。
治疗：①、手术。②、放疗。③、化疗。④、对症治疗。
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