维普资讯 http://www.cqvip.com 山西医药杂志２００７年１１月第３６卷第１１期Ｓｈａｎｘｉ Ｍ￣—Ｊ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００—７，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．１１ ・１ＯＨ０３・ ￣－ｈＣＧ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｉ，２００６，８６（３）：３４６． １５ Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ Ａ，Ｇｉｄｏｎｉ Ｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｄ—ｌｕｔｅａｌ ｓｅｒｕｍ ｐｒｏ— ｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｉｎ ＩＶＦ— ＥＴ ｃｙｃｌｅｓ：ｍａｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎ— ｔａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，２００４，８２ Ｓｕｐｐｌ ２：２０５— ２０６． ｄｅｔｅｃｔ ｔｒｉｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｄｅｔｅｍｌｉｎｅ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｔａｌ ｏｒｉｇｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ， ２００４．１０４（１）：３０—３６． １９詹喜焱，戴军，尹玖．孕妇血清妊娠相关蛋白Ａ检测及妊娠结 局分析．巾圉优生与遗传杂志，２００５，１３（６）：４７—４８． ２０ Ｐｒａｋａｓｈ Ａ，Ｌａｉｒｄ Ｓ，Ｔｕｃｋｅｒｍａｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｎ Ａ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｎ Ａ ｍａｙ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｗｏｍａｎ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒ— １６黄娟华，刘炜培，张羽虹，等．血清ｈＣＧ、Ｐ检测对ＩＶＦ—ＥＴ后妊 娠结果的预测价值．中国实验诊断学，２００４，８（２）：１８６． １７ Ｒａｖｈｏｎ Ａ，Ｍｉｌｅｓ Ｌ，Ｗｅｉｓｓｍａｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｂｅｔａ ｈ（ ．ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｍａｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｐｒｅｇ— ｒｅｎｔ ｍｉ￣ａｒｒｉａｇｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，２００５，８３（６）：１７５８—１７６３． ２１ ＥｒｉｋＨ．ＰｅｔｅｒＦ，ＫｌａｕｓＫ，ｅｔ ａｌ Ｕｓｅｏｆ ｓｅｒｕｍｉｎｈｉｂｉｎＡａｎｄ ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｍｅｍｓｕｒ￣ｎｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｇｎａｎｃｉｅ￣．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，２００４，８１（１０）：６６—７２． ｎａｎｃｙ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｒｅｓｈ ｅｍｂｒｙｏ ｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｆｅ￣ｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ， ２００５，８４ Ｓｕｐｐｌ １：２８１． （收稿日期：２００７．０７．３０） 作者简介：李菊花，女，１９６９年４月生，医师，太原市中心医 院．０３０００９ １８ Ｙａｒｏｎ Ｙ，Ｏｃｈｓｈｏｍ Ｙ，Ｙｓａｂａｒｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｆｉｍｔ。ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ ｎｕｃｈａｌ ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃｙ ａｎｄ ｍａｔｅｒｎａｌ ｓｅｒｕｒｌｌ ｆｒｅｅ ｂｅｔａ。ｈＣＧ ａｎｄ ＰＡＰＰ－Ａ ｃａｎ 抗微生物类药与常用中药的配伍禁忌 阳泉煤业集团总医院（０４５０００） 陈星霍芳仇培生 随着中西医结合的日趋发展，中西药合用现象也越来 越普遍。特别是抗微生物类药和中药的应用往往能收到事 半功倍的效果。目前在临床中西药合用过程中往往只注重 中西药合用有利的一面，却不知中药的化学成分十分复杂， 联合用药可能出现疗效降低、产生或增加毒副作用，不仅造 可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”，服用上述药物期间禁 用含乙醇的中成药 ｊ。亦和青霉素类相同不宜与含鞣质较 多的中药同时服用。 １．３氨基糖苷类：氨基糖苷类的药物不宜与含有生物碱类 的中药川乌、草乌、附子或这类中成药制剂如小活络丹、三 成资源的浪费，同时也增加药源性疾病，现笔者就微生物类 药和中药的配伍禁忌做如下简述。 １抗生素 七片、元胡止痛片、硼砂、行军散等合用，因为后者为碱性药 物，虽然可以使前者抗菌作用增强但药物分布到组织中的 浓度升高，耳毒性、肾毒性亦增加。含苷类中药如桃仁、杏 １．１青霉素类：青霉素类在近中性（ｐＨ值６～７）溶液中较 为稳定，酸性或碱性增强，均可使之加速分解。含碱性成分 仁、麻仁、木薯、枇杷核等均含有氰苷类成分，与具有神经肌 肉阻滞作用的氨基糖苷类配伍联用，易引起呼吸中枢的抑 的中药及其制剂如硼砂、槟榔、玄胡、马钱子、石决明以及健 胃片、行军散、冰硼散、婴儿素、胃痛粉、喉炎丸等药物不宜 制，严重者可出现呼吸衰竭 。与含钙的中药如龙骨、牡 蛎、海螵蛸、鹿角、石膏、珍珠及牛黄解毒丸、牛黄上清丸、龙 与青霉素联用，因在碱性环境中可减少这些药物的再吸收， 牡壮骨冲剂等同用时，因钙离子可降低血浆中与氨基糖苷 导致药效不同程度减弱［１］。双黄连粉针与氨苄青霉素混合 后，药液颜色变为棕黑色 ］。口服此类药不宜与含鞣质较 多的中药大黄、五倍子、老鹳草、地榆、四季青、虎杖、诃子及 中成药四季青片、虎杖浸膏片、七厘散等同时服用，因可在 体内生成鞣酸盐沉淀物而不易被吸收，从而会降低各自的 生物利用和药效［３］。中药的洋金花、天仙子、华山参等其主 要成分含有莨菪碱、东莨菪碱和阿托品等，能抑制胃肠蠕 类抗生素，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星等抗生素结合， 会增加氨基糖苷类药的神经毒性。氨基糖苷类不宜与含有 机酸的中药及其制剂如乌梅、山楂、化橘红、陈皮、枳实、五 味子、山茱萸、青皮、女贞子以及五味子冲剂、山楂丸、保和 丸、安神补心丸、麦味地黄丸、六味地黄丸、知柏地黄丸、济 生肾气丸、玉泉丸等均含有大量的枸橼酸、苹果酸等物质配 伍使用，服后可酸化胃液，也可直接改变尿液的ｐＨ值，使 动，使胃排空延缓，影响药物到达小肠的速度，故可减少青 霉素、氨苄青霉素等的吸收。 １．２头孢菌素类：茶叶、麻黄、枳实、枳壳、海龙、海马、海 狗、神曲、麦芽、鸡肝散、羊肝丸等，均含有酪胺类化合物，在 正常情况下，被肝脏中的单胺氧化酶氧化分解，失去活性， 抗菌作用降低。 １．４四环素类【 ：含铁、铜、锌、钙等金属离子的中药或中 成药，如石膏、牡蛎、龙骨、海鳔蛸、石决明、降矾丸、防风丸、 解肌宁嗽丸、橘红丸、清眩丸、明目上清丸、牛黄上清丸、牛 黄解毒片、清胃黄连丸、胃痛丸、舒胃片、女金丸等，与四环 某些头孢菌素能抑制单胺氧化酶使之失去破坏酪胺类化合 物的活性，使酪胺类化合物在体内蓄积，反射性地引起交感 神经兴奋，使神经末梢大量释放肾上腺素、去甲肾上腺素、 多巴胺、５一羟色胺，引起过敏症状，严重病例可致死亡 。 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能，双硫 醒能抑制乙醛脱氢酶，当与乙醇联合应用产生双硫醒反应， 素合用可形成不易被肠道吸收的螯合物，使彼此吸收及疗 效减弱。含有硼砂的中成药如痧气散、红灵散、行军散、通 窍散等为碱性，与四环素合用可减少四环素的吸收而降低 疗效。含鞣质的中药或中成药如五倍子、诃子、石榴皮、四 季青片、虎杖浸膏片、感冒宁、复方干日红片、肠风槐角丸、 肠连丸、紫金粉、舒痔丸等，可使四环素失去抗菌活性而降 维普资讯 http://www.cqvip.com ・ｌ００４・ 曼医药盘 ００７年１１月第３６卷第１１期Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．１１ 硫酸钙，与诺氟沙星同服，钙离子与诺氟沙星可形成钙络合 物，溶解度下降，肠道难以吸收，降低疗效。两者不宜同服， 必要时可间隔２～３ ｈ后分服［１０］。 ５硝咪唑类 服用期间禁用含乙醇类中药。 ６抗感染植物药制剂 穿心莲是通过促进白细胞吞噬功能而起抗感染作用， 低疗效。含碱性成分的中药能中和胃酸，升高胃内ｐＨ值， 与四环素合用，会因胃内酸度降低而使四环素溶解度下降， 不利于四环素在胃肠道吸收。炭剂类中药如荷叶炭、棕榈 炭、侧柏炭、血余炭等可在胃肠道中吸附四环素，使其有效 血药浓度下降而影响疗效。四环素类不宜与甘草及其制剂 配伍，因甘草中含糖皮质激素，大剂量联用可降低四环素的 吸收率，长期联用还可引起二重感染。与含消化酶类中药 同用，可使酶的活性降低＿８Ｊ。 １．５酰胺醇类（氯霉素类）：与含鞣质的中成药合用，其中 的鞣质可使氯霉素失去活性。与茵陈合用，茵陈可拮抗氯 若与螺旋霉素同用，后者可抑制前者促白细胞吞噬的功能， 抑制了穿心莲的疗效［１１］。含蛋白质及其水解产物（多种氨 基酸）中成药如珍珠丸、清热解毒丸、牛黄至宝丸可抵消黄 霉素的抗菌作用，降低氯霉素的抗菌活性，使其治疗胆囊炎 的疗效降低，甚至抵消氯霉素的作用。不宜与含铁中药同 用，氯霉素分子中的硝基苯基团能直接抑制红细胞对铁剂 的摄取与吸收，使铁剂的药效减弱甚至消失。不宜与大剂 量甘草配伍，可降低氯霉素吸收。 １．６大环内脂类：不宜与含有机酸的中药及其制剂合用， 否则抗菌作用降低。红霉素不宜与穿心莲同时服用，因为 穿心莲不是直接抑菌药物，但能提高机体白细胞吞噬细菌 的能力，从而发挥消炎解毒作用，而红霉素等抗生素对其有 抑制作用，从而降低穿心莲的疗效ｌ９Ｊ。含颠茄类成分中药 均有抗胆碱作用，能松弛胃肠道平滑肌，延长胃肠排空时 间，与红霉素同用，在胃中停留时间延长，被胃酸破坏而失 效，并且异烟肼能增强抗胆碱药的作用，合用后可使这些药 物的作用及副作用增强。不宜与大剂量甘草配伍，可降低 红霉素吸收。红霉素还不宜与含有消化酶类中药如麦芽、 神曲、豆豉等同服，因可使酶的活性降低ｌ８Ｊ。 １．７其他抗生素类：含有鞣质的中药不宜与林可霉素用， 以防发生中毒性肝炎，因鞣质能与人体内维生素Ｂｌ发生牢 固结合，长期服用造成维生素Ｂｌ的缺乏。煅炭药及其制剂 等具有强大的吸附作用，能吸附林可霉素从而降低这些抗 生素的血药浓度及疗效 含碱性成分的中药及其制剂如硼 砂与多黏菌素等联用时，因在碱性环境中减少这些药物的 再吸收，导致药效不同程度减弱。 ‘ ２磺胺类 含有机酸的中药或中成药口服后除可酸化胃液外，还 能增加尿液的酸度。而磺胺类药物在酸性条件下不会加速 乙酰化的形成，从而失去抗菌作用，并且溶解度明显降低， 容易出现结晶尿和血尿。因此磺胺类药物不宜与含有机酸 的药物合用。 ３硝基呋喃类 呋喃唑酮不宜与含乙醇类中药制剂合用。因其抑制乙 醛脱氢酶，与乙醇合用可致双硫醒反应。呋喃妥因与含有 机酸的中药或中成药配伍，能加重对肾脏的毒性。 ４喹诺酮类 含碱性成分的中药及含颠茄类成分的抗胆碱作用的中 药合用，均可降低胃液酸度而使此类药物的吸收减少。牛 黄解毒片能降低诺氟沙星的生物利用度，降低其疗效。牛 黄解毒片由牛黄、大黄、黄柏、黄芩、连翘等配伍而成，内含 连素的抗菌作用［记］。金银花、黄芩、鱼腥草等不宜与活菌 制剂乳酶生、促菌生、整肠生等合用，因为抗菌中药在抵抗 细菌时也会同时抑制菌类制剂的活力＿１ ３ｌ。 ７抗结核药 石榴皮、地榆、酸枣仁、诃子、五倍子等中药所含的鞣质 对肝脏均有一定毒性，与利福平、异烟肼等联用，可加重肝 脏的损害，严重者可发生药源性肝病。异烟肼能增强抗胆 碱药的作用，合用后可使这些药物的作用及副作用增强。 链霉素不宜与安宫牛黄丸、至宝丹、紫金锭等含雄黄的中药 合用，因其中的硫酸可使雄黄中的硫化砷氧化，增加其毒 性。链霉素不宜与厚朴合用，因其含有的箭毒碱与厚朴中 的木兰毒碱有协同作用，会加重其抑制呼吸的毒副反应。 ８抗真菌药 此类药物大都有肝毒性，不宜与肝毒性中药如：如黄 药子、麻黄、苦楝（川楝子）、关木通、雷公藤等合用．应用灰 黄霉素期间，忌服乙醇类中药，避免乙醇作用增强。 ９抗病毒类药 阿昔洛韦不宜与肝毒性和肾毒性中药如：关木通、广防 己、马兜铃等合用，避免加重肝肾功能的损害。 参考文献 １刘德春，梁文华，吴俊柱．中药及其制剂与抗生素的配伍禁忌． 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山西医药杂志２００７年１１月第３６卷第１１期Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．１１ （１１）：１４０８—１４１０． ・１００５・ １１马规划．中西药合用的配伍禁忌分析．现代中西医结合杂志 ２００４，１３（１２）：１６３１． （收稿日期：２００７—０８—０３） １２黄燕．复方牛黄制剂与西药的配伍禁忌．中国社区医师，２００２， ２０（７）：２６． 作者简介：陈星，女，１９７３年１０月生，主管药师，阳泉煤业 集团总医院，０４５０００ １３张学军．中西药配伍中应注意的问题．现代医药卫生，２００５，２１ Ｐ糖蛋白介导的多药耐药及其逆转的研究进展 山西医科大学（０３０００１） 张孝堂 山西医科大学第一医院 陈 筠 多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）［１＿是指肿瘤细胞 对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制 完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性。ＭＤＲ 由多种途径诱导，可分为经典和非经典ＭＤＲ两大机制。 其中有Ｐ糖蛋白（ｅ－ｇｐ）介导的ＭＤＲ及其逆转是目前研究 最为广泛和深入的课题之一。本文通过对近几年来有关 Ｐ—ｇＰ介导的多药耐药及其逆转的研究进展的综合描述得 出以下结论：通过化疗药物合用Ｐ—ｇＰ抑制剂、增加化疗药 物脂溶性使药物迅速被吸收及调节信号通路抑制Ｐ－ｇｐ表 达可以逆转肿瘤细胞的耐药性。 １ Ｐ．糖蛋白在人类基因组中，ＭＤＲ基因含有两个亚单位即多药耐 药基因１（ＭＤＲ１）和ＭＤＲ２，均位于７ｑ２１．１，二者有高度同 源性，但只有ＭＤＲ１产生耐药表型。Ｐ—ｇＰ由ＭＤＲ１表达调 控＿２ Ｊ，属于ＡＴＰ依赖型转运蛋白家族（该家族至少有５０种 蛋白质），具有１ ２８０个氨基酸，相对分子质量１７０ ０００～ １８０ ０００。 １．１ Ｐ—ｇＰ的结构：Ｐ－ｇｐ是抗癌药物结合蛋白，位于ＭＤＲ 细胞的胞膜上。Ｐ—ｇＰ由一前一后排列的２个重复分子组 成，每一半包括６个跨膜的极度疏水区（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏ一 ｍａｉｎ，ＴＭＤ）和１个包含高度保守的ＡＴＰ结合域的亲水区 （ｎｕｄｅｏｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＮＢＤ），中间由一个弹性连接多 肽相连。Ｐ—ｇＰ有２个ＡＴＰ结合位点，每个ＡＴＰ位点都可 以水解ＡＴＰ，还有一个大的细胞外环而且可以在３个位点 被糖基化 Ｊ。 １．２ Ｐ—ｇＰ介导耐药的特点：①Ｐ—ｇＰ是一种能量依赖性蛋 白。②Ｐ—ｇＰ分布具有组织特异性。Ｐ－ｇｐ在正常人组织中 有区域特异性表达【４ Ｊ，主要位于如肾上腺皮质、胰腺、肝、 肾、胎盘滋养层、血一脑脊液屏障等具有分泌、排泄功能的器 官，通过减少组织对有害物质的吸收等，起到保护一些重要 组织和器官的生理功能。在一些特定的细胞如胆管内皮细 胞、小肠和结肠上皮细胞、肾小管上皮细胞和前列腺细胞等 也有高表达，这些细胞均与机体的解毒及排出代谢物有 关。同时，在一些被广泛认可的抗药性肿瘤如肾癌和前列 腺癌等肿瘤细胞胞膜上含有大量的Ｐ—ｇｐ，即使没有药物诱 导，也已经有了相当大的ＭＤＲＩ４ Ｊ。这就能解释为什么这些 肿瘤一开始就对化疗不敏感。③肿瘤细胞中Ｐ－ｇｐ表达受 药物诱导。当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用时，作 为一种保护性机制能特异性地使Ｐ—ｇＰ表达增高。在肿瘤 细胞中Ｐ—ｇＰ的主要任务是将细胞内的药物泵出细胞外，从 而减少药物对细胞的损伤，而且这种泵出机制是非选择性 的；Ｐ－ｇｐ介导的ＭＤＲ很难通过减少药量、缩短用药时间或 换用新药及交叉用药等方法来避免，并且所有的化疗药可 能由于摄入量不足而都不敏感。需要指出的是，接触抗肿 瘤药物后Ｐ－ｇｐ ｍＲＮＡ水平之所以在短时间内即呈剂量依 赖性上升是因为ｍＲＮＡ稳定性增加所致（增加１０倍），且 ｍＲＮＡ上升并不直接导致Ｐ—ｇＰ表达，只有长时间接触化疗 药物后才引起Ｐ—ｇＰ转录增加。 ２ Ｐ．ｇｐ介导的耐药机制 Ｐ－ｇｐ最先在ＭＤＲ肿瘤细胞中被发现＿５ Ｊ，它能降低化 疗药物在细胞的积累。Ｐ—ｇＰ具有复杂的膜转运功能，其疏 水区有结合和转运药物的功能，能利用ＡＴＰ水解释放的能 量主动地将疏水亲脂性药物如秋水仙碱、阿霉素、长春新碱 等转运到细胞外，导致细胞内药物浓度低于杀伤浓度；还可 以使药物在细胞内再分布，导致药物集聚于与药物作用无 关的细胞器如溶酶体内，从而导致耐药。当药物被Ｐ—ｇＰ识 别并结合后，引起１个ＡＴＰ结合区活化，水解ＡＴＰ，Ｐ—ｇＰ 构象改变，释放底物到膜外侧或是细胞外空间。随后，第２ 个ＡＴＰ水解，Ｐ—ｇＰ恢复到原状态，Ｐ—ｇＰ就这样在药物的结 合和释放过程中循环利用＿４ Ｊ。Ｐ—ｇＰ表达程度与耐药程度 成正比。Ｐ—ｇＰ对药物的特异性很小，能运输结构不同的底 物，因此ＭＤＲ细胞能对结构和作用机制不同的药物产生 耐药。近年研究还发现，Ｐ—ｇＰ还能特异地抑制半胱氨酸蛋 白酶依赖的肿瘤细胞凋亡，延迟凋亡级联反应；活性氧能通 过改变能量供应或参与相关信号转导通路或调控转录因子 的活性，影响Ｐ—ｇＰ的作用和细胞的ＭＤＲ；葡糖苷酰鞘氨醇 是神经酰胺的糖基化形式，在耐药细胞中其含量升高，从而 降低神经酰胺水平，使细胞产生耐药性［５ｌ。 ３ Ｐ．ｇＰ介导多药耐药逆转机制 目前，药物对抗Ｐ－ｇｐ介导的多药耐药的方法主要有： ①化疗药物合用Ｐ—ｇｐ抑制剂；②增加化疗药物脂溶性使药 物迅速被吸收；③调节信号通路，抑制Ｐ－ｇｐ表达。其逆转 机制主要有以下几种。 ３．１抑制Ｐ—ｇｐ的功能 ３．１．１ Ｐ—ｇＰ抑制剂竞争性、非竞争性或变构性地阻滞Ｐ一 ｇｐ结合位点 维拉帕米、环孢素Ａ、长春新碱等本身就是Ｐ－ｇｐ底物， 是Ｐ—ｇＰ底物转运部位的竞争性配体，可被Ｐ ｇＰ泵到细胞