关于双侧原发性乳腺癌诊治现状

关于双侧原发性乳腺癌诊治现状

【摘要】双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）所占乳腺恶性肿瘤的比例并不高，但随着近年来乳腺癌诊治水平的提高和患者术后生存时间的延长，BPBC发生率在逐年增加，所以很有必要提高对该病的认识。本文复习国内外相关文献，讨论BPBC的流行病学、病因、诊断、治疗、预后及影响预后因素等相关问题。

【关键词】双侧原发性乳腺癌 病因 诊断 治疗 预后因素

1 定义、诊断标准及鉴别诊断

乳腺癌（Breast Cancer， BC）可分为单侧乳腺癌（Unilateral Breast Cancer，UBC）、双侧乳腺癌(Bilateral Breast Cancer， BBC)和多中心性乳腺癌（Multicentric Breast Cancer，MBC）;双侧乳腺癌又可分为双侧转移性乳腺癌(Bilateral Swerve Breast Cancer， BSBC)和双侧原发性乳腺癌(Bilatreal Primary Breast Cancer， BPBC)。 BPBC是指双侧乳腺同时或先后发生独立的原发性乳腺癌，根据间隔时间长短又可分为同时性双侧原发性乳腺癌（Synchronous Bilateral Breast Cancer ，sBPBC）和异时性双侧原发性乳腺癌（Metachronous Bilateral Breast Cancer，mBPBC）。

BPBC诊断标准很多，比较统一的诊断标准：①双侧乳腺癌是原位癌;②双侧病理不同;③双侧病理相同但分级不同;④先发乳腺癌肯定没有局部 和区域复发，没有远处转移。sBPBC诊断标准:①两侧癌灶大小相似，②两侧均未经治疗，③两侧临床检查均无淋巴结肿大，④两侧均能手术，无皮下淋巴管侵犯。mBPBC诊断标准: ①第一侧肯定是乳腺癌

已经治疗。②第一侧手术后2年无复发。③除第二乳房肿块外无其他远处转移征象， ④双侧治疗后均无局部复发征象。BSBC与BPBC的鉴别诊断标准为:①部位: 原发癌多位于外上象限固有乳腺组织内，而转移癌从一侧转移至另一侧多通过淋巴道，因此经常位于乳腺周围或近胸正中线处的脂肪组织中。②生长方式: 原发癌多为单发，呈浸润性生长，边缘呈毛刺状;而转移癌常是多发，呈膨胀性生长，周边界限较清楚。③原位性病变:可以在癌周，癌旁找到导管癌等非侵润性癌的病变或原位癌演变成浸润癌的状态，并且认为这是原发癌最可靠证据。④组织类型:两侧乳腺癌组织类型完全不同，可作为原发癌的诊断条件，但是由于两侧原发癌类型相同者居多，因此不能由此否定双侧原发癌。

仅凭临床病理因素很难区别约23.4%的BBC是原发性还是转移性，分子和基因水平的比较将更为准确。Stenmark Askmalm等[1]研究比较了BBC中P53的突变率，并结合其他病理生物学变量评估双侧克隆性联系，结果发现双侧P53、PR、DNA倍数不一致。Janschek等[2]用PCR技术对33个BBC进行P53基因分析，若两侧癌仅一侧发生P53突变，或两侧均存在P53突变但突变不同，或一侧表现P53多态性，另一侧无P53多态性，说明两侧癌克隆性不同，故均为原发癌;若两侧癌P53突变类型相同，则表明有相同的克隆性，一侧癌为另一侧癌的转移，对其中39%（13/33）做出了正确鉴别，仅2例与以往组织学标准相符。

先后发生的BPBC，间隔时间划分3～24月不等。何建军[3]综合文献报告绝大多数研究以6月为界，sBPBC占26.3%，mBPBC占73.7%，mBPBC平均间隔时间62.7月（7-480月）。不管哪种分法，mBPBC多于sBPBC。从肿瘤生物学特性看，乳腺癌在有临床表现前已经存在一段时间，如果界定标准太短，有可能部份mBPBC实际上是sBPBC。乳腺癌从1个癌细胞生长至直径为1cm大的肿瘤需2.5～3年，根据肿瘤倍增理

论推测，间隔时间定义为12月仍偏短。这种时间上的区分难以准确反映其真实生物学特性，同时性和异时性只是相对而言。

2 流行病学

BPBC占BC总数的比例各家报道差别很大，吕明丽等[4]报告为2.09%，其中sBPBC占35.04%，mBPBC占64.96%。何建军[3]综合报告为1.96%，其中sBPBC占26.26%，mBPBC占73.46%，女性发病占99.6%，男性平均发病年龄65.3岁明显大于女性44.5岁，一癌平均发病年龄42.5岁少于二癌49.2岁，sBPBC平均发病年龄49.2岁与mBPBC48.4岁几乎相等。BPBC绝经前发病63.7%明显高于绝经后发病36.3%，一癌绝经前发病61.3%明显高于绝经后发病38.7%，二癌绝经前发病32.3%明显低于绝经后发病67.7%，sBPBC绝经前发病81.2%明显高于绝经后发病18.8%，mBPBC绝经前发病39.5%明显低于绝经后发病60.5%。有BC家族史占11.7%，有BPBC家族史占5.6%，有其他恶性肿瘤家族史占10.1%。

3 病因

和UBC一样，目前BPBC病因尚不清楚，一些非遗传因素报道认为:月经初潮年龄早、绝经年龄晚、未生育、生育第一胎年龄较晚、口服避孕药、营养过剩、肥胖、烟酒嗜好、良性乳腺肿瘤史等与BPBC的发生有关。多家研究报道认为BPBC的发病年龄较UBC提前10岁左右，其高峰年龄30～40岁。有研究发现首发侧乳腺癌年龄少于50岁，其对侧患原发乳腺癌是普通人群的10～14倍，而大于70岁乳腺癌患者对侧新发乳腺癌仅是普通人群的2倍。有UBC家族史的UBC患者中12%是BPBC，比无家族史者

高3倍。首发癌病理类型中多中心性癌和小叶原位癌是BPBC的危险因素，这一点已得到广泛承认。首发癌病理分期与再发癌风险的影响有不同意见。有研究发现过多食用甜点等碳水化合物会增加患BPBC的风险，而单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和豆类食物的摄入可以降低BPBC的发生风险，膳食纤维、抗氧化剂等多组食物谱与BPBC无明显关联。

在BPBC的病因学研究中，基因研究是个热点，各种论点和实验结果推陈出新，以期从病因入手获得更有效的防治手段:①乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA基因):BRCA1和BRCA2这方面的研究开展较早且报道最多，最常见的突变为无义和缺失突变，形成截体蛋白，使BRCA1功能缺失，最后导致乳腺癌的发生[5];多数学者认为BRCA基因突变与BPBC有关，BPBC病人BRCA的突变率是UBC病人的4-5倍，也有认为，当平衡了年龄和家族因素后，BPBC本身与BRCA的突变并无很大关联。因此，目前大多数BPBC的发病原因还不能仅用BRCA突变来解释。②表皮生长因子受体2(HER-2):HER－2原癌基因:HER－2是目前乳腺癌病理检验中非常重要的预后指标，是一种致癌的原癌基因，又称为c-erbB-2、nue或P185，基因编码蛋白是细胞增殖、分化、移动和存活的重要调节因子，其扩增和过表达存在于包括UBC在内的多种肿瘤组织中，目前HER－2基因与UBC相关性研究较多，与BPBC相关性研究较少。Safal等[6]对照研究21例sBPBC和101例UBC中HER－2过表达率分别为71.0%和34.7%，前者明显高于后者（P＜0.01）。吕明丽等[4]检测565例BPBC的HER-2阳性表达两侧无差异。

因此，HER－2基因在BPBC病因学的遗传相关性仍待研究。③抑癌基因P53:正常情况下P53是一种抑癌基因，与人类肿瘤的分化、增殖以及肿瘤细胞的凋亡有关，物理、化学及致癌病毒等因素的作用下可导致其突变，突变后失去抑癌活性，转而具有促癌性。

多数研究报道P53突变率BPBC明显高于UBC，50%BPBC病人呈现P53基因异常。Janschek等[7]对78例BPBC进行测序分析，P53基因突变率仅12.4%。因此，目前BPBC发生还不能看作是高外显率细胞系基因缺陷的外在表现，这些依赖于免疫组化和构象多态技术的研究还待于更完善的证实。④共济失调毛细血管扩张症突变基因(atax-iar-telangicetasia mutated gene，ATM基因):ATM酶是维持DNA稳定所必需的，ATM基因突变可引起共济失调－毛细血管扩张症。ATM杂合子在DNA修复方面存在缺陷，可导致肿瘤发病倾向明显增加，Heikkinen等[8]对ATM基因突变与BPBC关系的研究显示，5557G→A突变和IVS38－8T→C突变是BPBC发生的极强危险因素（OR＝10.2），Tommiska等[9]认为这两个位点的突变与BPBC发生关系不大。完全相反的结果值得深入研究。⑤细胞周期检测点激酶2(cell-cycle-checkpoint kinase2，CHEK2): CHEK2是一种细胞周期检测点激酶，DNA损伤时被激活，磷酸化P53和BRCA1，从而启动DNA的修复。已经发现Li-Fraumeni综合征患者中该基因有1100delC突变，而使CHEK2激酶失活。Vahteristo等[10]和Kilpivaara等[11]证实该基因突变与BBC的发生显著相关。Broeks等[12]的报道不肯定，认为CHEK2突变可能与先前的放疗有关。马擘[13]实验结果显示BC家系成员中5.2%存在CHEK2突变。⑥雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR):吕明丽等[4]研究认为BPBC两侧癌灶ER、PR表达状态相仿，sBPBC的ER、PR表达的一致性高于mBPBC，双侧ER表达状况可作为患者预后的相关因素。赵刚等[14]研究ER、PR在BBC中的表达较UBC低。目前ER、PR与BBC的关系研究较多，但结果不一致，有待大样本进一步研究。 4 治疗及预后

BPBC的治疗关键在于尽早明确第二原发癌，并与第一原发癌的转移癌鉴别，因为BPBC与BMBC不同，并非晚期状态，临床处理与UBC相似，只要没有其他部位转移，就应积极手术治疗，同时辅以化放疗及内分泌治疗，只要得到及时恰当的综合治疗，预后

并不差于UBC。

BPBC的预后，从确诊第一侧癌日期算起或从确诊第二侧癌日期算起两种计算方法有两种截然不同的结果。佘科达等[15]报告若以第一癌算起，sBPBC差于mBPBC（DSF：P=0.0177，OS:P=0.0076），若从第二癌算起，两者无显著差异（DSF：P=0.5399，OS:P=0.5829）。周泓等[16]以第二癌算起，5年、10年、15年生存率分别为78.7%(135/222)、69.1%(119/222)、54.1%(93/222)，认为如以第一癌算起，因mBPBC间隔时间较长，可能导致结果出现偏倚，另外，只有当第二癌发生后mBPBC患者才从UBC中归到BPBC，只有以第二癌算起才能真正反应BPBC预后。Levi[17]报告6084例，sBPBC、mBPBC和UBC的5年、10年生存率分别为59%、51%，67%、60%，73%、65%，何建军[3]荟萃分析2942例，sBPBC、mBPBC和UBC的5年、10年生存率分别为50.3%、38.1%，56.4%、43.5%，75.1%、65.5%，UBC优于BPBC�vP＜0.005�w，sBPBC与mBPBC无差异(P=0.5)，但BPBC只要及时诊断和积极手术治疗预后仍然较好。

影响BPBC预后因素很多，目前未完全达成共识。王彤等[18]研究认为乳腺良性肿瘤史、乳腺癌家族史及肿瘤大于5cm是影响预后的独立因素。李涌涛等[19]多因素分析第二癌TNM分期和第二癌激素受体情况是影响患者生存的主要预后因素。何建军[3]多因素分析结果显示，腋淋巴结阳性较阴性组、肿瘤＜3cm较＞3cm组、临床Ⅰ-Ⅱ期较Ⅲ-Ⅳ期组、间隔时间＞5年较＜5年组、ER和PR阳性较阴性组、nm23阳性较阴性组、P53阴性较阳性组生存率明显提高。

参 考 文 献

[1] Stenmark Askmalm M， Gentile M， Wingren S， et al. Protein accumulation and gene Mutation of P53 in bilateral breast cancer. Acta Oncol，2001，40(1):56-62.

[2] Janschek E， Kandioler Eckersberger D，Ludwig C， et al. Contrallateral breast cancer: molecular differentiation belween melastasis and second primary cancer. Breast Cancer Res Treat，2001，67(1):1-8.

[3] 何建军.双侧原发性乳腺癌2942例荟萃分析.中国现代医生，2010，48(5):8-10.

[4] 吕明丽，张晟，刘红，等.双侧原发性乳腺癌ER、PR及HER-2表达特征及其与预后的关系[J].中华乳腺病杂志(电子版)，2009，3(1)：32-40.

[5] 林帅，吴诚义.BRCA1与乳腺癌研究的进展[J].中国普通外科杂志，2009，18(5):501-504.

[6] Safal M. Lower EE. Hasselgren PO. et al. Bilateral synchronous breast cancer and Her2/neu overexpression[J]. Breast Cancer Research and Treatment. 2002，72(3):195.

[7] Janschek E， Kandioler-Eckersberger D， Ludwig c， et al. Contralateral breast cancer: molecular differentiation between metastasis and second primary cancer[J] .Breast Cancer Res Treat， 2001， 67(1) :1-8 .

[8] Heikkinen K， Rapakko K， Karppinen SM， et al. Association of common ATM polymorphism with bilateral breast cancer[J]. Im J Cancer， 2005， 116(1):69-72.

[9] Tommiska J， Jansen L， Kilpivaara O， et al. ATM variants and cancer risk in breast patients from Southern Finland[J] . BMC Cancer， 2006，6:209.

[10] Vahteristo P， Bratkova J， Eerola H， et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer[J]. Am J Hum Genet，2002，71(2):432-438.

[11] Kilpivaara O， Bartkova J， Eerola H， et al. Correlation of CHEK2 protein expression and c.1100delC mutation status with tumor characteristics among unselected breast cancer patients[J]. Int J Cancer，2005，113(4):575-580.

[12] Broesk A， de Witte L， Nooijen A， et al. Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2*1100delC germline mutation carriers[J]. Breast Cancer Res Treat，2004，83（1）：91-93.

[13] 马擘.CHEK2基因突变初探及家族性服腺癌临床回顾性研究[J].天津医科大学硕士学位论文，2006.

[14] 赵刚，张玉洁，周梅，等.双侧原发性乳腺癌ER、PR、nm23、Ts的表达及意义[J].新疆医学，2010，40:34-36.

[15] 佘科达，狄根红，柳光宇，等.原发性双侧乳腺癌预后分析[J].实用癌症杂志，2006，21（1）：66-69，76.

[16] 周泓.原发性双侧乳腺癌术后转移和死亡风险及其影响因素探讨[J].天津医科大学硕士学位论文，2007，43-44.

[17] Levi F，Eandimdson L， Te VC， ET AL. Prognosis of bilateral synchronous breast cancer in Vaud Switzerland[J].Breast，2003，12(3):89-91.

[18] 王彤，荀培，李海欣，等.双侧原发性乳腺癌的危险因素及预后分析[J].中国医学前沿杂志，2010，9(3):233-235.

[19] 李涌涛，普拉提・五瓦力汉，欧江华，等.原发性双侧乳腺癌预后因素分析[J].新疆医科大学学报，2010，33(6): 656-659.