(译文)接受加替沙星治疗的成人高血糖的危险因素：巢式病例对照回顾性分析

接受加替沙星治疗的成人高血糖的危险因素，回顾性，巢式病例对照分析。

抽象 背景： 据报道，接受加替沙星治疗的住院患者的葡萄糖异常患病率高于接受头孢曲松治疗的患者。

目的：本研究的目的是确定接受加替沙星治疗的住院患者的高血糖危险因素。

方法：这项回顾性，巢式病例对照研究在德克萨斯州休斯顿的2家非教学医院的69名患者和69名对照组中进行。进行分类和回归树（CART）分析以识别连续变量中的断点。还进行了单变量和多变量逻辑回归分析。

结果：共138名患者（平均[SD]年龄，68.3 [17.3]年;体重，77.4 [21.1] kg;性别，女性/男性，69.6％/ 30.4％;种族[西班牙裔，58.3％;白人，28.5确定了％;黑色，9.2％;其他，4.0％]）。服用加替沙星72小时内发生高血糖（血糖水平> 200 mg / dL）的患者（病例）与接受加替沙星≥5天的患者1：1匹配，治疗期间和治疗后3天未出现高血糖。治疗结束（对照）。在单变量分析中，病例比对照更容易患糖尿病（89.9％vs 13.0％; P <0.001），平均（SD）肌酐清除率降低（CrCl）（53.8 [36.8] vs 69.2 [45.3] mL / min ; P = 0.025），在事件发生时位于重症监护室（20.3％vs 7.2％; P = 0.02），接受加替沙星剂量高于推荐的肾功能（CrCl> 200 mg / d） <40 mL / min）（25/69 [36.2％] vs 9/69 [13.0％]），有白细胞增多症（平均[SD]白细胞[WBC]计数，15.5 [7.4]对12.8 [6.2]细胞/ mm3），并同时接受全胃肠外营养（7/69 [10.1％] vs 0 [0％]; P = 0.02）和/或类固醇（22/69 [31.9％] vs 8/69 [11.6％]; P = 0.008）。 CART分析发现年龄> 65岁，白蛋白<3.2 g / dL，WBC计数> 14.5细胞/ mm3，CrCl <40 mL / min在高血糖患者中更常见。在逻辑回归中，糖尿病（优势比[OR] = 233; 95％CI，19-2784）和肾功能过量（OR = 42; 95％CI，2-770）被确定为患者高血糖的独立预测因子接受加替沙星。在控制糖尿病后，伴随类固醇（OR = 5.7; 95％CI，1.5-21.1）和过量肾功能剂量（OR = 4.9; 95％CI，1.2-20.4）与接受加替沙星的患者的高血糖相关。

结论：这项回顾性，嵌套的病例对照研究发现，与制造商的处方信息推荐相比，接受类固醇或加替沙星剂量较高的糖尿病患者的高血糖风险增加。应评估这些数据在较高剂量下使用的其他氟喹诺酮类药物的应用。

介绍

Gatifloxacin是一种氟喹诺酮，对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌和厌氧菌，非典型菌和一些分枝杆菌具有广谱体外活性，于1999年获得美国食品药品管理局（FDA）的批准。但是，2002年糖尿病和非糖尿病患者的低血糖和高血糖报告开始增多.1-7 2006年2月，加替沙星*的处方信息更新为包括糖尿病患者使用的禁忌症，3个月后，该药物被用于糖尿病患者。从美国市场撤出

在2001年7月至2002年12月在德克萨斯州休斯顿的Memorial Hermann医院进行的一项研究中，据报道接受加替沙星治疗的住院患者的血糖代谢率比接受头孢曲松的类似患者高5倍。为了从美国市场上去除加替沙星，进行了几项病例对照和队列研究，旨在区分加替沙星与其他氟喹诺酮类和非氟喹诺酮类抗生素之间的血糖异常的患病率[10,11]。然而，接受患者的葡萄糖异常的危险因素gatifloxacin尚未得到有系统的确认，加替沙星目前在印度用于治疗耐多药结核病.12此外，非洲肺结核的短程加替沙星治疗始于2005年1月.13因为高

血糖是最多的先前对患者羚牛的研究中发现的常见葡萄糖异常g gatifloxacin，9这项回顾性，巢式病例对照研究旨在确定接受加替沙星治疗的住院患者的高血糖危险因素。

方法

该研究是在从美国市场撤出加替沙星之前，在德克萨斯州休斯顿的两家245床或350床，社区为基础的非教学医院之一入院的患者中进行的。通过交叉引用药房配药数据库和化学实验室数据库（Cerner Corporation，堪萨斯州）确定病例（在加替沙星给药72小时内发生高血糖[血糖水平> 200 mg / dL]的患者）18个月内密苏里州城市）。对照（接受加替沙星≥5天并且在治疗期间和治疗结束后3天未发生高血糖症的患者）以1：1的比例进行选择。

对患者的医疗记录进行了审查，并且有关患者人口统计数据的数据，包括适应症和加替沙星剂量，糖尿病的存在，住院地点以及可能增加高血糖可能性的伴随治疗（例如，全胃肠外营养，类固醇，血管加压药），集。在患者中，不适当的加替沙星剂量定义为> 200mg / d，估计肌酐清除率（CrCl）<40mL / min。该研究得到德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心人体受试者保护委员会的批准，并获得了同意权的豁免。

统计分析

使用SPSS 12.0.1版软件（SPSS Inc.，Chicago，Illinois）进行统计学分析。对于双变量分析，通过Pearsonχ2或Fisher精确检验比较分类变量，并通过t或Mann-Whitney U检验比较连续变量。连续变量分布的断点由分类和回归树（CART）分析确定，这是一种分析工具，用于识别连续变量中的断点，其中感兴趣的结果在所得组之间明显不同.14 CART技术是用于识别与高血糖比例增加相关的连续临床特征中的断点。然后在病例和对照之间进行多变量逻辑回归分析，以确定在单变量分析中鉴定的变量与高血糖之间的独立关联。为了包含在多变量分析中，需要具有合理关联的因子，是感兴趣的变量，并且在双变量分析中显示出显着性趋势（P <0.2）。在多变量分析中评估二分法和连续变量。

结果

确定了69例高血糖患者（病例）和69例无高血糖患者（对照组），接受加替沙星治疗（总人口[N = 138];平均[SD]年龄，68.3 [17.3]岁;体重，77.4 [21.1] kg ;性别，女性/男性，69.6％/ 30.4％;种族[西班牙裔，58.3％;白人，28.5％;黑人，9.2％;其他，4.0％]）。对照组的中位数（范围）血糖水平为493（204-1893）mg / dL和108（73-162）mg / dL（P <0.001）。病例中高血糖事件的中位数（范围）时间是加替沙星治疗的第4天（1-29）。通过Cockcroft-Gault方程（53.8 [36.8]对69.2 [45.3] mL / min）估计病例比对照更可能是糖尿病（89.9％对13.0％; P <0.001），平均降低（SD）CrCl ; P = 0.025），位于高血糖事件时的重症监护病房（20.3％vs 7.2％; P = 0.02），接受加替沙星剂量高于推荐的肾功能（> 200 mg / d时CrCl <40 mL / min）（25/69 [36.2％] vs 9/69 [13.0％]），有白细胞增多症（平均[SD]白细胞[WBC]计数，15.5 [7.4]对12.8 [6.2]细胞/ mm3 [P = 0.02]），同时接受全胃肠外营养（10.1％vs 0％; P = 0.02）和/或类固醇（31.9％vs 11.6％; P = 0.008）（表I）。 CART分析确定年龄> 65岁，白蛋白<3.2g / dL，WBC> 14.5细胞/ mm3，CrCl <40mL / min，在高血糖患者中更常见。在病例人群中，根据药物的处方信息，25/69（36.2％）接受了剂量的加替沙星治疗肾功能超过推荐剂量，而对照组为9/69（13.0％）（P = 0.003） ）。在逻辑回归分析中，糖尿病（优势比[OR] = 233; 95％CI，19-2784）和肾功能过量（OR = 42; 95％CI，2-770）被确定为高血糖的独立预测因子。接受加替沙星治疗的患者（表二）。当控制糖尿病时，伴随类固醇（OR = 5.7; 95％CI，1.5-21.1）和肾功能过量剂量（OR = 4.9; 95％CI，1.2-20.4）被发现与接受患者的高血糖独立相关加替沙星（表III）。

讨论

本研究评估了接受加替沙星治疗的患者高血糖的危险因素。虽然服用加替沙星的患者高血糖的机制尚不清楚，但已发现高血糖在住院患者中是多因素的[15]，本研究发现糖尿病是接受加替沙星治疗的患者中高血糖的最强预测因子。然而，在控制糖尿病后，伴随类固醇和

过量剂量的加替沙星（基于患者的肾功能，如加替沙星处方信息中所推荐的）是接受加替沙星的患者中高血糖的最强预测因子。在糖尿病和非糖尿病大鼠中评估了加替沙星对血糖浓度的影响.16在非糖尿病大鼠中，加替沙星25和50 mg / kg（分别为AUC0-24 = 17和41μg/ L / h）对血清没有影响。葡萄糖浓度。然而，100mg / kg的剂量（AUC0-24 =86μg/ L / h）与血清葡萄糖浓度的显着增加相关。据报道，加替沙星400 mg在CrCl> 50 mL / min的患者中产生30-48μg/ L / h的AUC 0-24。因此，可以预测肾功能正常的患者接受> 400 mg每天接受400mg加替沙星治疗的加替沙星或肾功能不全患者的AUC较高，从而增加了剂量相关毒性的风险。我们的数据与动物模型和药效学评估一致，表明在接受加替沙星的患者中观察到的高血糖症构成剂量相关的不良事件（AE）。在Ambrose等[18]的一项研究中评估了加替沙星暴露与严重高血糖之间的关系。根据社区获得性肺炎患者的群体药代动力学模型，FDA的MedWatch数据库中发现的10名患者出现了严重的高血糖症（血糖水平> 500 mg / dL [书面通讯，PG Ambrose，2008年1月]）。所有患者每天接受400mg加替沙星，平均预测AUC 0-24为每小时74μg/ L（范围57-100），比给予适当剂量时预测的AUC高2倍。对于年龄≥85岁且加替沙星剂量降至200 mg / d的患者，AUC每小时超过70μg/ L的概率仍为5.48％。然而，如果患者年龄≤65岁，这个概率在200mg剂量下降至<1％，但在400mg剂量下超过35％。因此，作者得出结论，老年患者每日加替沙星剂量从400至200毫克减少可以减轻严重高血糖的风险。虽然有接受加替沙星且肾功能不全适当剂量减少的患者出现高血糖的病例报告，大多数病例报告都是在没有使用剂量减少的患者中进行的.7当调查AE的患病率时，通常不评估剂量 - 反应关系的存在。在一项针对年龄> 65岁的患者的基于人群的巢式病例对照研究中，与其他氟喹诺酮类药物相比，加替沙星与葡萄糖异常相关的患者住院率更高10;然而，作者发现无法对剂量 - 反应关系进行“可靠的检查”。在另一项嵌套病例对照研究中，加替沙星与自发性药物反应报告的发生率增加有关，剂量对结果的影响是未经评估.11然而，作者得出结论，加替沙星的剂量不应超过400 mg / d，对于CrCl <40 mL / min的患者，按照处方信息的建议应减少至200 mg / d。在本研究中，36.2％的患者在接受每天400 mg加替沙星治疗时发生高血糖，其CrCl <40 mL / min，不适合肾功能的剂量被确定为控制糖尿病后高血糖的独立预测因子。

结论

在接受不适当剂量的加替沙星治疗肾功能的糖尿病患者和接受伴随皮质类固醇的患者中，高血糖的风险增加。 应评估这些数据在其他氟喹诺酮类药物中的应用，特别是那些以肾脏消除或以较高剂量使用的氟喹诺酮类药物。