・综 述・ 中国医药导报２０１７年５月第１４卷第ｌ３期 精索静脉曲张与男性不育的研究进展 宁金卓 程帆 余伟民 饶婷 阮远 武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉４３００００ ［摘要】精索静脉曲张（Ｖｃ）是比较常见的男性泌尿生殖系统疾病，也是导致男性不育的重要原因。目前关于ＶＣ 和男性不育机制的联系已进行了大量临床及实验研究，但其机制仍未完全阐明，可能与睾丸微循环、血管活性物 ，质、氧化应激、一氧化氮、缺氧、免疫及凋亡等多种途径共同作用有关。本文介绍ＶＣ所致男性不育的机制。 ［关键词】精索静脉曲张；男性不育；研究进展；机制 【中图分类号】Ｒ６９７．２４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１Ｏ（２０１７）０５（ａ）一００３８—０４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ａｎｄ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ＮｌＮＧ Ｊｉｎｚｈｕｏ ＣＨＥＮＧ Ｆａｎ ＹＵ Ｗｅｉｍｉｎ ＲＡ０ Ｔｉｎｇ ＲＵＡＮ Ｙｕａｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｒｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｗｕｈａｎ ４３００００Ｃｈｉｎａ ，【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ（ＶＣ）ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｍａｌｅ ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ ｉｔ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｌｔｈｏｕｇｈ ｎｕｍｅｒｏｕｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ． ｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＶＣ ａｎｄ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｎｏｔ ｆｕｌｌｙ ｃｌａｒｉｆｉｅｄ．Ｉｔ ｍａｙ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｗａｙｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ｍｉｃｒｏｅｉｒｅｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ，ｖａｓｏａｅｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅｈｙｐｏｘｉａ，ｉｍ— ，ｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｂｒｉｅｆｌｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＶＣ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ；Ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ 精索静脉曲张（ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ，ＶＣ）是指男性蔓状静 环的结构基础嘲，睾丸微循环的调节极为复杂。涉及各 脉和精索内静脉异常扩张、伸长和迂曲的病理现象， 级血管嘲。睾丸微血管内持续而稳定的血流灌注对维 是青年男性泌尿外科中的常见疾病，通常以左侧多 持睾丸细胞正常生精功能及内环境稳定起着极为重 见，这主要由其生理解剖因素所决定，发病率约为 要的作用［５１。ＶＣ出现精索静脉迂曲扩张，血液回流减 １５％ｌ”。近年来，男性不育症发病率逐步上升，已是影 缓，逆流热交换系统效率降低，睾丸局部温度升高，可 响男女双方和家庭关系的全球性问题，世界上几乎所 影响生精过程的发生；同时，ＶＣ使静脉内压升高，睾 有的国家和地区都认识到了男性生殖健康的重要性。 丸小动脉、微动脉收缩，导致睾丸管壁增厚．管径变 在诊断明确的ＶＣ人群中，不育的发病率可高达 小，从而加重缺氧诱导的睾丸细胞损伤．影响精子产 ３５％，导致男性不育症的病因中居首位［１１，可见ＶＣ与 生，造成男性不育［６１。ＶＣ引起的睾丸微循环障碍可导 男性不育关系密切。随着两者之间关系研究的不断深 致睾丸血流的重新分布。使睾丸发生明显病理生理改 入，各种学说不断出现，ＶＣ导致男性不育的机制仍未 变，出现“斑点样”改变。Ｔａｒｈａｎ等［ 研究发现ＶＣ患者 完全阐明，可能与睾丸微循环、血管活性物质、氧化应 睾丸动脉血流量相比正常对照组明显减少，提示睾丸 激、一氧化氮、缺氧、免疫及凋亡等因素有关，以下就 微循环障碍影响了生精功能，妨碍了精子的产生。 其可能机制及研究进展作出探讨。 １睾丸微循环障碍 ２血管活性物质的毒性作用 ＶＣ时，由于精索内静脉回流不畅，来源于肾或肾 人与其他哺乳动物的睾丸血管结构基本相同。睾 上腺的代谢产物如５一羟色胺（５－ＨＴ）、前列腺素Ｆ缸 丸动脉起自腹主动脉，部分分支走行于睾丸间质内． （ＰＧＦ孙）、类固醇激素、儿茶酚胺等反流到睾丸．极大 另一些分支沿睾丸表面行进。同时发出分支穿入睾丸 地影响了睾丸的生精功能。ＶＣ时，５一ＨＴ随静脉血反 实质内。睾丸微静脉相互汇合，向睾丸门方向聚集，最 流，破坏睾丸问质功能，从而影响生精功能嘲；５一ＨＴ可 终汇入精索静脉『２］。睾丸微血管内皮细胞是睾丸微循 改变睾丸内分泌功能，Ｂａｒｔｏｏｖ等 发现ＶＣ时精子线 【作者简介】宁金卓（１９８５．２一），男，武汉大学第一临床学院 ２０１５级在读博士研究生；研究方向：男科学。 【通讯作者】程帆（１９６９．９一），男，博士，主任医师，博士生导 师，教授，武汉大学人民医院泌尿三科主任；研究方向：男科学。 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．１３ Ｍａｙ ２０１７ 粒体排列紊乱、形态及位置异常，干扰线粒体正常功 能，致使睾丸功能发生障碍，影响精子活力；ＰＧ 也 是一种血管收缩剂，睾丸内ＰＧ 的升高可能是睾丸 病变本身产生，也可能是肾或肾上腺中的ＰＧＦ纽反流 中国医药导报２０１７年５月第ｌ４卷第１３期 ・综 述・ 所致［１ ：Ａｂａｙａｓｅｋａｒａ等ｆ】】】认为Ｖｃ时ＰＧ 对睾丸有 分别为神经元、内皮和诱生型ＮＯＳ：内皮ＮＯＳ通常在 直接作用，使睾丸血供减少，破坏蔓状静脉丛的功能， 睾丸间质细胞和血管中表达；诱生型ＮＯＳ存在于巨 造成生精异常；静脉反流的类固醇抑制正常精子的发 噬细胞和平滑肌细胞中。在正常情况下不表达，只是 生．可使睾丸慢性中毒，从而影响生精功能。 ３缺氧 受到某些因素如细菌脂多糖和细胞因子的刺激而产 生的表达上调，ＶＣ时，作为一种代偿性机制，以维持 ２４１。研究表明，低浓 ＶＣ时．精索静脉回流受阻，影响睾丸正常的血液 缺氧引起的睾丸动脉血流量减少［循环．可使睾丸出现缺氧的状态，引起精子数量和质 度ＮＯ可促进精子获能，而高浓度ＮＯ可抑制精子获 量的下降『１２１。Ｋｉｌｉｎｃ等【１３研究表明ＶＣ可导致组织缺氧 能，从而破坏生精功能 。Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ等陶研究发现，ＶＣ 及相关的病理生理过程，从而影响精子的发生；Ｏｚ— 患者睾丸内ＮＯ浓度和诱生型ＮＯＳ表达明显升高。并 ｔｕｒｋ等＿Ｉ４】在大鼠ＶＣ模型组中发现睾丸组织缺氧指标 明显增加。缺氧环境下，机体会做出相应代偿及改变， 缺氧诱导因子（ＨＩＦ）是组织缺氧时所产生的特异性因 子．其含量与缺氧程度成正比。ＨＩＦ～１ ０【在缺氧条件下 能够进入细胞核形成ＨＩＦ一１，启动靶基因血管内皮生 长因子ＶＥＧＦ的转录．从而使组织细胞适应低氧环境 。 Ｗａｎｇ等【１５】在大鼠ｖｃ模型中发现，睾丸中ＨＩＦ一１ 表 达增加，～侧ＶＣ可引起另一侧睾丸缺氧，导致了双 侧睾丸的生精细胞凋亡，表明ＨＩＦ～ｌｏｔ在低氧条件下 可促进细胞存活和凋亡，也是预测睾丸生殖细胞凋亡 有用的因子【ｌ６１，与细胞凋亡率增加有一定联系。 ４氧化应激 氧化应激是活性氧（ＲＯＳ）过量产生或细胞内抗 氧化机制障碍导致的氧自由基大量积累的结果 。在 生理条件下，ＲＯＳ的积累通过内源性抗氧化防御系统 维持在一个较低的水平，抗氧化酶的存在避免对精子 产生氧化损伤． ＲＯＳ水平处于相对“平衡”状态，对于 精子成熟、获能、活化、顶体反应、趋化过程以及与雌 配子融合具有重要的意义 ；相反，ＶＣ发生时，过量 的ＲＯＳ将超过内源性抗氧化剂的水平．加剧氧化应 激，同时可与细胞内重要的分子如蛋白质、脂质和核 酸等发生反应。破坏了其正常的功能，导致精子浓度、 精子活力及受精率下降ｌｌ９１。Ｍｏｓｔａｆａ等 研究表明，Ⅱ、 Ⅲ级与Ｉ级患者ＶＣ相比．患者精浆中ＲＯＳ水平明显 升高，其水平与ＶＣ分级呈正相关，说明ＲＯＳ水平升 高可能和ＶＣ不育有关联：Ｌｉａｎｇ等［２ｌ】在大鼠ＶＣ模型 中，发现左睾丸组织中的ＲＯＳ水平明显升高，睾丸功 能减退，进一步阻碍了精子的产生、活力以及成熟，最 终导致生殖功能受损。Ｆｅｒｎａｎｄｏ等［２２１在ＶＣ大鼠的生 精细胞应用抗氧化剂，发现其对凋亡有抑制作用．也 间接说明了氧化应激对生育的影响。 ５一氧化氮（ＮＯ）机制 ＮＯ是近年来的研究较多的一种效应分子．和ＶＣ 所致生精系统的损害有密切的关系，其生成是由前体 Ｌ一精氨酸为底物，在ＮＯＳ的作用下产生，ＮＯＳ活性变 化直接调节ＮＯ的生成量［２３１。ＮＯＳ有三中不同的亚型， 能导致生精障碍。 ６免疫因素 近年来，随着医学免疫学的飞速发展，人们发现 免疫因素在不育中起着重要作用［２７１。在正常情况下， 由于血睾屏障、免疫调节等因素的制约，机体并不产 生自身免疫反应。ＶＣ发生时，由于睾丸组织中精索蔓 状静脉丛压力增高及血睾屏障遭受破坏．精子抗原与 机体自身的免疫发生反应产生抗精子抗体（ＡｓＡｂ）， 进而干扰精子正常的发育和精子的形成。降低精子存 活率和活动力，引起无精或少精，导致不育㈤。研究表 明，ＶＣ患者精浆中ＡｓＡｂ水平明显增高，术后ＡｓＡｂ 水平呈下降趋势，表明ＶＣ可能会导致ＡｓＡｂ形成．进 一步证实了免疫功能与ＶＣ发生可能相关，改善患者 的免疫功能是ＶＣ治疗中一个比较重要的环节［２９１。但 目前ＡｓＡｂ在ＶＣ不育中的作用还存有争议，有研究 显示，ＡｓＡｂ通常不会改变精子的密度、活动力和形 态，也不会导致ＡｓＡｂ大量产生，所以ＡｓＡｂ与ＶＣ导 致不育关系不大 。Ｖｅｒａｊａｎｋｏｒｖａ等『３ＪＪ研究发现ＡｓＡｂ 与ＶＣ并无直接相关联系，认为自身抗体产生的主要 由输精管部分狭窄所致。 ７附皋的损害 以往对ＶＣ致男性不育的研究主要集中在睾丸。 近年来，ＶＣ附睾损害所致不育正逐渐被认识。附睾大 部分血液循环和睾丸是同源的，也是精子运输、储存 和成熟的场所。附睾内的变化可能是ＶＣ致不孕不育 的一个重要因素，附睾的损害对ＶＣ所致不育有着很 大的影１１１￣［３２１。研究发现，ＶＣ发生的缺氧可通过降低肉 碱和唾液酸水平改变附睾微环境．导致附睾上皮细胞 排列紊乱、微绒毛稀疏，引起上皮细胞凋亡．进一步损 害附睾功能，从而降低男性的生育能力［】６】。Ｚｈａｏ等［ ３１ 研究显示，ＶＣ时，附睾上皮细胞凋亡和唾液酸含量增 加，继而影响附睾的合成和分泌功能，说明附睾微环 境稳定对生育功能的重要性。Ｚｈａ等 通过对实验型 大鼠左侧ＶＣ的研究，发现左侧的附睾功能结构较对 照组明显受到破坏。且附睾上皮细胞凋亡也明显增 加。Ｌｅｈｔｉｈｅｔ等［３４１发现对于Ⅲ级ＶＣ患者．通过改善附 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．１３ Ｍａｙ ２０１７绷 ・综 述・ 中国医药导报２０１７年５月第１４卷第１３期 睾功能可提高精子活力和数量，改善生精功能，说明 附睾功能与男性不育之间存在着密切的关系 ８凋亡 ｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎ ｔｅｓ． ｔｉｃｕｌａｒ ｔｏｒｓｉｏｎ［Ｊ１．Ｕｒｏｌ，２０１４，１９２（６）：１８７１—１８７７， 【４】张馨月，贾振华，袁国强．微循环研究进展【ｃ】．上海：第九 届国际络病学大会论文集，２０１３：４３４—４３６． 【５】张晓艳，刘明明，李炳蔚，等．观察链脲佐菌素诱导的 细胞凋亡是细胞死亡的一种形式。并受基因的精 确调控，在维持精子发生过程中起着重要的作用１碉。 正常生精过程中２５％～７５％的生精细胞凋亡．通过凋 亡信号转导通路的调节，维持生精细胞与支持细胞的 正常比例，以保证正常的生育功能。目前认为细胞凋 ＢＡＬＢ／ｃ糖尿病小鼠睾丸微循环损害［Ｊ］．微循环学杂志， ２０１５，２５（３）：ｌ一４． 【６］Ｋｙａｔｈａｎａｈａｌｌｉ Ｃ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ Ｓ，Ｈａｎｕｍａｎｔｈａｐｐａ Ｋ。ｅｔ ａ１．Ｅｘ－ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｐｒｅｐｕ— 亡的主要信号转导通路有两条，即内在（线粒体）和外 ｂｅｒｔａｌ ｒａｔｓ【Ｊ］．Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１４，６（１）：４８—５９． 在（死亡受体）信号转导通路。其中，线粒体信号转导 通路是２０世纪９０年代后期所提出，源于细胞外一些 凋亡刺激因素，通过线粒体膜的通透性转换孔（ｐｅｒ． ｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ， Ｐ）促使线粒体释放一些凋 亡启动因子引起细胞凋亡１ ６／。Ｂｃｌ一２是一组家族蛋白， 包含促凋亡因子（如Ｂａｘ）和抗凋亡因子（如Ｂｃｌ～２）， 它们是近年来发现的一对关系密切的凋亡基因，其比 值可作为生精细胞凋亡的调节器．在凋亡的调控过程 中发挥重要的作用ｍ。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Ｃａｓ． ｐａｓｅ）是细胞凋亡机制中重要的组成部分，并参与多 种发病机制，如睾丸生精障碍、降低精子活力和精子 ＤＮＡ水平等１３８１。其中，Ｃａｓｐａｓｅ一３是细胞凋亡的重要效 应酶，也是关键的执行者。正常情况下，Ｃａｓｐａｓｅ一３以 无活性的酶原的形式存在，当细胞接受凋亡刺激时， Ｃａｓｐａｓｅ一３激活后通过信号转导引起细胞底物的降解 而诱导凋亡，这些影响包括细胞固缩、碎裂，染色质凝 聚和ＤＮＡ片段化１３９］。Ｌｅｅ等『３５研究发现，ＶＣ患者睾丸 中Ｃａｓｐａｓｅ一９水平明显增高，Ｂｃｌ一２水平降低，而Ｆａｓ 和Ｃａｓｐａｓｅ一８水平无显著变化．表明ＶＣ可能通过内 在途径来调控细胞凋亡。Ｆａｚｌｉｏｇｌｕ等 在大鼠ＶＣ模 型发现，术后１４ ｄ双侧睾丸生精细胞较术前凋亡明 显增加。术后２８ ｄ生精凋亡达到最高值。因此，生精 细胞凋亡的改变与ＶＣ致不育关系紧密。 综上所述，对于ＶＣ与男性不育之间的关系，已进 行大量临床及实验研究，深入到超微结构和分子水平。 但ＶＣ致男性不育很可能是多种机制共同作用的结 果，各机制相辅相成，相互联系，共同作用于机体，最 终导致生精功能障碍。随着ＶＣ致男性不育机制研究 的不断深入 无疑将为未来ＶＣ的治疗提供新的方向。 【参考文献】 【１１郭应禄，李宏军男性不育症【Ｍ】．北京：人民军医出版社， ２００３：２７８—２８３． ［２】顾磊，金保方，张新东．睾丸微循环结构及功能调控的研 究进展『Ｊ１．微循环学杂志，２０１４，２４（３）：６５—６７． 【３】Ｂａｊｏｒｙ Ｚ，Ｖａｒｇａ Ｒ，Ｊａｎｏｖｓｚｋｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｅｆ－ ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．１３ Ｍａｙ ２０１７ 【７】Ｔａｒｈａｎ Ｓ，Ｇｕｍｕｓ Ｂ，Ｇｕｎｄｕｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｏｎ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｒｔｅ￣ｂｌｏｏｄ ｌｆｏｗ ｉｎ ｍｅｎ叨．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ， ２００３，３７（１）：３８～４２． 【８】Ｄｅｖｏｔｏ Ｅ，Ｍａｄａｒｉａｇａ Ｍ，Ｌｉｏｉ Ｘ．Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ． Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ】．Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌ， ２０００，１２８（２）：１８４—１９２． 『９ Ｂａｒ９］ｔｏｏｖ Ｂ，Ｅｈｅｓ Ｆ，Ｒｅｉｃｈａｒｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｕｌｔｒａ ｍｏｒ— ｐｈｏｌｏｇｉｃａ１．（ＱＵＭ）ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅ－ｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｆＪ】．Ａｒｃｈ Ａｎｄｒｏｌ，１９９９，４２ （３）：１６１—１７７． ［１０】闫涛，俞建军，徐月敏．精索静脉曲张致男性不育的研 究进展【ＪＩ．现代泌尿外科杂志，２０１０，７（４）：３２４—３２７． ［１１］Ａｂａｙｎｓｅｋａｒａ ＤＲ，Ｋｕｒｌａｋ ＬＯ，Ｊｅｒｅｍｙ ＪＹ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ａｎ ｄｐｒｏｓ ｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２ ａｌｐｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｖｏｌ— ｕｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｔｅｓｔｉｓ［Ｊ１．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｄｒｏｌ，１９９０，１３（５）：４０８－ ４１８． 【ｌ２】丁强，孙长华，黄永刚．精索静脉曲张患者精索内静脉～ 腹壁下静脉转流术疗效观察【Ｊ】．中华男科学杂志，２００６， １２（２）：１８１－１８２． ［１３］Ｋｉｌｉｎｃ Ｆ，Ｋａｙａｓｅｌｃｕｋ Ｆ，Ａｙｇｕｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｖａｆｉｃ— ｏｃｅｌｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１，ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅ— ｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｔｅｓｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｕｒｏｌ，２００４，１７２（３）：１１８８－１１９１． 【１４］Ｏｚｔｕｒｋ Ｈ，Ｔａｎｄｅｒ，Ｂ，Ａｙｄｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｈｅｍ— ｉｃａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｃｔｏｍｙ ｏｎ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ［Ｊ１． ＢＪＵ Ｉｎｔ，２００１，８７（３）：２３２． ［１５１ Ｗａｎｇ Ｈ，Ｓｕｎ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—Ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏ— ｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｔｅｓｔｅｓ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｌｅｆｔ—ｓｉｄｅｄ ｖａｒｉｃｏ— ｃｅｌｅ：ａ ｎｅｗ ｗａｙ ｔｏ ｔｈｉｎｋ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ【Ｊ１．Ｊ Ａｎ— ｄｒｏｌ，２０ｌＯ，３１（３）：２９９－３０５． 【１６１ Ｚｈａｎｇ Ｋ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐ— ｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｌｅｆｔ－ｓｉｄｅ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ［ＪＪ．Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ，２０１５，５（１８）：１— ７． ［１７】Ｙｏｏｎ ＣＪ，Ｐａｒｋ ＨＪ，Ｐａｒｋ ＮＣ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｐｅｒｍａｔｉｃ ａｎｄ Ｂｒａｃｈｉａｌ Ｖｅｉｎｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｖａｒｉｃ０ｃｅｌｅ—Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ【Ｊ］．Ｋｏｒｅａｎ Ｊ Ｕｒｏｌ，２０１０，５ １ 中国医药导报２０１７年５月第ｌ４卷第１３期 （５）：３４８—３５３． 综 ２００６，９９（１）：４４—４７． 述・ ａｎｄ ａｎｔｉ ｓｐｅｍ ａｎｔｒｉｂｏｄｙ：ｆａｃｔ ｏｒ ｆｉｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｏｕｔｈ Ｍｅｄ Ｊ， ［１８］Ｓａｎｃｈｅｚ Ｒ，Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ Ｃ，Ｒｉｓｏｐａｔｒｏｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ［３０】Ｋｅｎｄｉｒｃｉ Ｍ，Ｈｅｌｌｓｔ￣＇ｏｍ ＷＪ．Ａｎｔｉ ｓｐｅｒｍ ａｎｔｉ ｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｖａｒｉｃ— ｏｃｅｌｅ【Ｊ１．Ｓｏｕｔｈ Ｍｅｄ Ｊ，２００６，９９（１）：１３一ｌ４． 【３１】Ｖｅｒａｊａｎｋｏｒｖａ Ｅ，Ｌａａｔｏ Ｍ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５０８ ｉｎｆｅｒｔｉｌｅ ｍａｌｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｓｏｕｔｈ－ｗｅｓｔｅｒｎ Ｆｉｎｌａｎｄｉｎ １９８０—２０００：ｈｏｒｍｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉ— ｓｐｅｃｉｅｓ【Ｊ］．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉ！，２０１０，９３（１）：１５０－１５３． ［１９］Ｄｕ Ｐｌｅｓｓｉｓ ＳＳ，Ａｇａｒｗａｌ Ａ，Ｈａｌａｂｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ａｓｓｉｓｔ Ｒｅｐｒｏｄ Ｇｅｎｅｔ，２０１５，３２（４）：５０９—５２０． 【２０】Ｍｏｓｔａｆａ Ｔ，Ａｎｉｓ Ｔ，Ｎａｓｈａｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｍｉｎａｌ ｐｌａｓｍａ ｒｅａｃ ｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ—ａｎｔｉ０ｘｉｄａｎｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｃ— ｏｃｅｌｅ ｇｒａｄｅ［Ｊ］．Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ，２０１０，４４（１）：６６－６９． 【２１】Ｌｉａｎｇ Ｍ，Ｗｅｎ Ｊ，Ｄｏｎｇ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐ５３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｒａｔｓ【ｊｌ１＿Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ，２０ １５， ４７（１０）：１１７５～１１８２． 【２２】Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ｄ，Ｒｏｄｒｉｇｏ Ｂ，Ｔｅｌｏｋｅｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎ——ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｏｎ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｔｅｓ— ｔｉｃｕｌａｒ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ】．Ｉｎｔ Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１０，４２（３）： ６０３—６０８． ［２３］张大田，王勇，刘岩，等．Ｎ一硝基一Ｌ一精氨酸甲酯对大鼠 精索静脉曲张生精细胞Ｃａｓｐａｓｅ一３酶及ｂｃｌ一２基因的 影Ｄ￣ｔＪ］．中华男科学杂志，２００９，２３（１）：１４—１８． 【２４】Ｎｅｍａｔｏｌｌａｈｉ—Ｍａｈａｎｉ ＳＮ，Ａｚｉｚｏｌｌａｈｉ ＧＨ，Ｂａｎｅｓｈｉ ＭＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｚｉｎｃ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｏｎ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｓｅｍｉｎａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｌｅｖｅｌ ａｆｔｅｒ ｖａｒｉｃｏｃ ｅｌｅｃｔｏｍｙ［Ｊ］．Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ，２０１４，４６（３）：２４０—２４５． 【２５］郑航，郑新民，李世文，等．一氧化氮、一氧化氮合酶对精 索静脉曲张患者精子功能影响［Ｊ］．华中医学杂志，２００２， ２６（１）：２５—２６． 【２６Ｊ Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ Ｋ，Ｎａｉｔｏ Ｋ．Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｐｅｒｍａｔｉｃ ｖｅｉｎ ｔｈａｔ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｓ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｉｎｆｅｒｔｉｌｅ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ［Ｊ１．ＢＪＵ Ｉｎｔ，２００７，９９（５）：１０８６—１０９０． ［２７】Ｒａｍｓｅｙ ＫＨ，Ｓｉｇａｒ ＩＭ，Ｒａｎａ ＳＶ，ｅｔ ａＩ．Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｈｌａｍｙ— ｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕ— ｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｏｘｙｇｅｎ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ［Ｊ】．Ｉｎｆｅｃｔ—Ｉｍｍｕｎ，２００１，６９ （１２）：７３７４—７３７９． 【２８】Ｂｏｚｈｅｄｏｍｏｖ ＶＡ，Ｌｉｐａｔｏｖａ ＮＡ，Ｒｏｋｈｌｉｋｏｖ ＩＭ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌｅ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｆａｃｔｏｒｓ【Ｊ］．Ａｎｄｒｏｌ— ｏｇｙ，２０１４，２（１）：５１－５８． 【２９】Ｄｊａｌａｄａｔ Ｈ，Ｍｅｈｒｓａｉ Ａ，Ｒｅｚａｚａｄｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｔｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ，２００３，１ｌ１（２）： １７３—１７８． ［３２】Ｚｈａ ＷＬ，Ｙｕ Ｗ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｒｔｅｒｙ－ｌｉｇａｔｉｎｇ ａｎｄ Ａｒｔｅｒｙ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ Ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅｃｔｏｍｙ ｏｎ Ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ Ｅ— ｐｉｄｉｄｙｍｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒａｔｓ［Ｊ】．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２０１ １， ７７（４）：１００８．ｅ９—１００８．ｅｌ５． 【３３】Ｚｈａｏ ＹＧ，Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ ＸＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ． ｔａｌ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ【Ｊ１． Ｚｈｏｎｇ Ｈｕａ Ｎａｎ Ｋｅ Ｘｕｅ，２００６，１２（７）：６１９—６２１． 【３４］Ｌｅｈｔｉｈｅｔ Ｍ，Ａｒｖｅｒ Ｓ，Ｋａｌｉｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｔｆ—ｓｉｄｅｄ ｇｒａｄｅ ３ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｍａｙ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉ ｄｉｄｙｍｉｓ［Ｊ］．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｕｒｏｌ，２０１４，４８（３）：２８４—２８９． ［３５】Ｌｅｅ ＪＤ，Ｌｕ ＬＹ，Ｃｈｅｎｇ ＷＨ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｐｅｒｍａｔｉｃ ｖｅｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ［Ｊ］．Ｊ Ｆｏｒｍｏｓ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ， ２００９，１０８（８）：６１２—６１８． ［３６】Ｈｏｐｐｓ ＣＶ，Ｌｅｍｅｒ ＭＬ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌ ＰＮ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ａｎａｔｏｍｙ：ａ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｇｕｉｎａｌ ｖｅｒｓｕｓ ｓｕｂｉｎｇｕｉｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈⅢ．Ｊ Ｕｒｏｌ，２００３，１７０（６）： ２３６６—２３７０． ［３７］秦文波，王淑秋，王淑湘，等．精索静脉曲张大鼠睾丸细胞 线粒体钙、Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ蛋白表达和细胞凋亡的研究ｆＪ１． 中国病理尘 杂志，２００６，２２（３）：５９７—５９９． 【３８］Ｓａｉｄ ＴＭ，Ｐａａｓｃｈ Ｕ，Ｇｌａｎｄｅｒ ＨＪ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅｓ ｉｎ ｍａｌｅ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ［Ｊ１．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ，２００４． １０（１）：３９—５１． ［３９Ｊ Ｋｉｍ ＪＭ，Ｇｈｏｓｈ ＳＲ，Ｗｅｉｌ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ｃａｓｐａｓｅ一３ ａｎｄ ｃａｓ． ｐａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｄｅｏｘｖｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ— ｔｒａｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ【Ｊ】．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２（９）： ３８０９—３８】６ ［４０】Ｆａｚｌｉｏｇｌｕ Ａ，Ｙｍａｚ Ｉ，Ｍｅｔｅ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｒｉｃｏ． ｃｅｌｅ ｒｅｐａｉｒ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｖａｒｉｃｏｃｅｌｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ【Ｊ１＿Ｊ Ａｎｄｒｏｌ，２００８，２９（１）：２９—３４． （收稿日期：２０１６—１２—０２本文编辑：张瑜杰） ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．１３ Ｍａｙ ２０１７