富血小板血浆注射治疗在膝骨关节炎中的应用进展

2023-01-28 来源：客趣旅游网

生物技术进展２０２１年　第１１卷　第２期　１６３~１６９

ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１

􀤛􀤛􀦛􀤛􀤛􀤛􀤛􀦛进展评述

Ｒｅｖｉｅｗｓ

􀤛􀤛􀦛富血小板血浆注射治疗在膝骨关节炎中的应用进展

邢亨特ꎬ　邱波∗

武汉大学人民医院骨科ꎬ武汉４３００６０

摘　要:富血小板血浆(ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｒｉｃｈｐｌａｓｍａꎬＰＲＰ)由于富含多种活性生长因子ꎬ能够刺激软骨细胞增殖ꎬ促进软骨前体细胞增殖、迁移、向软骨细胞分化ꎬ促进胶原蛋白合成以及抑制软骨的炎性反应和退变ꎬ提供有利于组织修复的内环境ꎬ延缓病情进展ꎮ近年来ＰＲＰ注射治疗已成为治疗与骨关节炎(ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬＯＡ)相关疾病的新型选择ꎬ并且疗效显著ꎮ为了进一步提高其效用ꎬＰＲＰ注射治疗不仅在关节腔内进行ꎬ还可在软骨下骨内进行注射ꎮ软骨下骨的病变会加速软骨损耗ꎬ故有必要将软骨下骨也当作ＯＡ众多发病机制和病理过程的关键因素之一ꎮ根据ＰＲＰ的生物特效以及ＰＲＰ注射治疗在膝骨关节炎(ｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬＫＯＡ)中应用的研究进展进行了综述ꎬ同时对软骨下骨内ＰＲＰ注射治疗ＫＯＡ的研究进行了展望ꎬ以期为ＫＯＡ的治疗提供更加有效的方法ꎮ

关键词:富血小板血浆ꎻ膝骨关节炎ꎻ关节腔内注射ꎻ软骨下骨内注射ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.０１５３中图分类号:Ｒ６８４　　　文献标识码:Ａ

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａ

Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ(ＰＲＰ)ｈａｓａｌｏｔｏｆａｃｔｉｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓꎬｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓꎬｉｎｄｕｃｅｃａｒｔｉｌａｇｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓꎬｐｒｏｍｏｔｅｃｏｌｌａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｓｗｅｌｌａｓｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅꎬｐｒｏｖｉｄｅａｎｉｎｔｅｒｎａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅｔｏｃａｒｔｉｌａｇｅｒｅｐａｉｒａｎｄｄｅｌａｙｄｉｓｅａｓｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.ＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬＰＲＰｉｎｊｅｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｃｈｏｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ(ＯＡ)ꎬａｎｄｈａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ.ＴｏｆｕｒｔｈｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｉｔｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓꎬＰＲＰｉｎｊｅｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｅｎｐｅｒｆｏｒｍｅｄｎｏｔｏｎｌｙｉｎｔｈｅａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｖｉｔｙｂｕｔａｌｓｏｕｎｄｅｒｔｈｅｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅ.ＳｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｌｅｓｉｏｎｓｗｉｌｌａｃｃｅｌｅｒａｔｅｃａｒｔｉｌａｇｅｌｏｓｓꎬｓｏｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｋｅｙｐｏｉｎｔｓｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆＯＡ.ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｂｉｏｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＲＰａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰＲＰｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ(ＫＯＡ)ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ.ＭｅａｎｗｈｉｌｅꎬｔｈｉｓｐａｐｅｒｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆＰＲＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｈｉｃｈｗａｓｉｎｊｅｃｔｅｄｕｎｄｅｒｔｈｅｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｆｏｒＫＯＡꎬｔｏｓｅｅｋｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｏｆＫＯＡ.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｒｉｃｈｐｌａｓｍａꎻｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓꎻｉｎｔｒａ￣ａｒｔｉｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎꎻｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

　　骨关节炎是一种涉及关节损伤的退行性疾病ꎬ其病理特征包括滑膜病变、骨质增生、软骨退变和软骨下骨硬化等ꎬ最常累及膝关节ꎬ导致关节结构的进行性破坏ꎮ临床上以疼痛、肿胀、功能障碍为主要临床表现[１]ꎮ目前治疗ＫＯＡ的药物ꎬ包括非甾体抗炎药、葡萄糖胺、硫酸软骨素、透明质

酸(ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄꎬＨＡ)以及皮质类固醇激素(ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬＣＳ)等ꎬ但这些药物的主要作用是缓解疼痛症状ꎬ不能控制病情ꎬ并且由于关节软骨自身再生恢复能力差ꎬ多数患者最终会发展至ＫＯＡ晚期ꎬ需要手术治疗[２]ꎮ富血小板血浆(ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｒｉｃｈｐｌａｓｍａꎬＰＲＰ)作为一种新型生物制

收稿日期:２０２０￣１１￣３０ꎻ接受日期:２０２１￣０１￣１２

基金项目:湖北省科技支撑计划项目(２０１５ＢＣＡ３１６)ꎮ

联系方式:邢亨特Ｅ￣ｍａｉｌ:ｘｉｎｇ６４４６３４４６＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ∗通信作者邱波Ｅ￣ｍａｉｌ:ｑｂｔｇ１６３＠１６３.ｃｏｍ

􀤛􀤛􀤛􀤛􀦛１６４

生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ

剂ꎬ因其含有大量活性生长因子ꎬ并且能刺激细胞增殖分化ꎬ促进组织修复ꎬ已在骨骼、软骨和软组织疾病中广泛使用ꎬ现在更多地用于骨关节疾病ꎬ如骨关节炎、股骨头坏死以及软骨损伤[３￣４]ꎮ

１　富血小板血浆(ＰＲＰ)的概况

１.１　来的血小板浓缩物ＰＲＰ来源及生物活性

是通过离心法从自体外周血中分离出

(通常认为ＰＲＰ的血小板含量

是正常人血浆血小板含量的３~４倍以上)[５]ＰＲＰ因子具有促进软骨细胞增殖含有丰富的生长因子和炎症调节因子ꎮ、修复、促进Ⅱ型胶原ꎬ这些和蛋白多糖生成ＩＬ￣１β、抑制炎症反应、抑制ＮＬＲＰ３没有免疫排斥反应通路和减少软骨细胞凋亡等作用/[６￣８]ꎬ安全性高ꎮꎬ并且１.２　主要成分

血小板(ｐｌａｔｅｌｅｔꎬＰｌｔ)是ＰＲＰ的主要成分ꎬ其胞质中的α颗粒可以分泌一系列重要的生长因子ＴＧＦ￣β)、ꎬ如转化生长因子血小板衍生(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ生长因子(ｇｒｏｗｔｈｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄ

ｆａｃｔｏｒ￣βꎬｇｒｏｗｔｈ(ｖａｓｃｕｌａｒｆａｃｔｏｒꎬＰＤＧＦ)、血管内皮生长因子(ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ生长因子ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬｆａｃｔｏｒꎬＥＧＦ)、ＶＥＧＦ)、胰岛素表皮样生长因子(ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＩＧＦ￣１)、骨形成蛋白(ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎꎬＢＭＰ)等ｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｌｉｋｅꎮＴＧＦ￣β能够激活活化素受体样激酶(路调节软骨终末分化ｋｉｎａｓｅｓ￣５ꎬＡＬＫ￣５)ꎬꎬ具有促进软骨细胞增殖以通过Ｓｍａｄ信号通ａｃｔｉｖｉｎ￣及分化ｍａｒｒｏｗ的作用ꎬ诱导骨髓间充质干细骨细胞ꎬｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ调节其他生长因子增殖ｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＢＭＳＣｓ)胞(ｂｏｎｅꎬ还可以抑制一些分化为软炎症因子的表达ꎮＰＤＧＦ可以促进成骨细胞增殖、趋化并增加胶原蛋白合成能力ꎬ刺激成纤维细胞增殖、趋化[９]和形成ꎻＥＧＦ可以刺激内皮细胞增殖分化ꎻＶＥＧＦ可以影响血管结构的再生ꎻＩＧＦ￣１

可以促进软骨细胞增殖和细胞外基质形成ꎻＢＭＰ通过维持转录因子Ｓｏｘ９的表达来促进软骨细胞、成骨细胞的增殖、生长和分化ꎮ这些生长因子和血小板内存在的其他血浆蛋白共同作用ꎬ能够干扰各种炎症反应ꎬ刺激ＢＭＳＣｓ增殖、迁移、向软骨细胞分化和基质合成ＨＡ生成ꎬ提供利于软骨细胞增殖和软骨修复的ꎬ调节血管生成ꎬ促进内源性三维环境[１０]ꎮ

２　关节腔内注射ＰＲＰ

２.１　基础理论及作用机制

大量研究证明ＰＲＰ内所富含的多种生长因子具有能诱导ＢＭＳＣｓ分化为软骨细胞ꎬ促进软骨细胞、成骨细胞增殖ꎬ调节生长因子表达ꎬ抑制炎症等作用ꎬ有修复软骨损伤和延缓ＫＯＡ病情的２可能.１.１　ꎮ

软骨的修复机制　有学者用ＰＲＰ关节腔内注射治疗ＫＯＡꎬ取得了显著的临床疗效ꎮ邱皓等[１１]的动物实验表明关节腔内注射ＰＲＰ可以促进ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰ￣１３)Ⅱ型胶原合成ꎬ抑制基质金属蛋白酶１３(ｍａｔｒｉｘ基质的降解ꎻ同时ꎬ实验对象经的表达从而抑制软骨ＰＲＰ注射治疗后的第２、４、６、８、１０周的组织学观察显示ꎬ受损部位的软骨和滑膜组织情况逐步好转ꎬ并且在第１０周时均接近它们的正常形态ꎬ软骨组织Ｍａｎｋｉｎ评分也随治疗时间的推移逐步降低ＰＲＰ作用有促进软骨基质合成和软ꎮ骨这些均提示了组织修复的２.１.２　ꎮ减轻关节内炎症反应机制　关节内促进组织修复和改善炎性环境是治疗ＫＯＡ病的两个关键因素ꎮ其中ꎬ关节内的炎性环境对其治疗更为关键ꎮ炎性因子会破坏内环境的稳态ꎬ并增加组织修复的难度ꎮ因此ꎬＰＲＰ的炎性调节作用能影响ＯＡ病情发展ꎮ根据研究显示ꎬＰＲＰ中生长因子如ＩＧＦ￣１和ＰＤＧＦ通过抑制ＮＦκＢ信号通路来抑制成纤维细胞和软骨细胞的激活ꎬ降低肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)和白介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１βꎬＩＬ￣１β)的合成ꎬ从而阻断滑膜和关节软骨的炎症反应[１２]低滑液中炎性因子的浓度也有助于ꎮ同时ꎬＰＲＰＢＭＳＣ通过降的迁移ꎮ这说明ＰＲＰ可能通过抑制ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１β的水平来减轻炎症反应ꎬ并且提供利于组织修复的内环境ꎮ

２.２　关节内注射临床应用

１６５

磨损加重等不良影响ꎬ长此以往ꎬ弊大于利ꎮ故临床上常使用ＨＡ关节腔内注射达到润滑膝关节、减轻疼痛症状的目的ꎬ但也不能有效延缓关节软骨退变ꎮ而ＰＲＰ关节内注射既能减轻症状ꎬ又能２促进软骨组织修复ꎬ延缓病情进展ꎮ

Ｆｉｎｏｇｅｊｅｖｓ.２.１　关(Ｋ＆Ｌ等节内注射ＣＳ治疗ＫＯＡ　Ｅｌｋｓｎｉｎｓ￣[１３]将４０例组(２０Ⅱ人)ꎬＰＲＰ~Ⅲ级)组关节内注射随机分为有ＰＲＰ症状ＰＲＰꎬＣＳ组的(２０ＫＯＡ人组关节内)和患ＣＳ者３０注射曲安奈德ｄ及治疗后ꎮ１分别于治疗前年ꎬ用视觉模、拟治疗后评分法１、５、１５、ａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅꎬＶＡＳ)、国际膝关节文献编制委员(ｖｉｓｕａｌ会ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎꎬ膝关节评ＩＫＤＣ估)和表膝(关ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ节评分法(ｋｎｅｅ

ｋｎｅｅ

ｓｏｃｉｅｔｙ结果显示ｓｃｏｒｅꎬＫＳＳ)ꎬ单次ＰＲＰ评定膝关节疼痛程度和功能或ＣＳ关节内注射是安全的ꎮꎬ可以改善轻中度ＫＯＡ患者的短期疼痛评分和膝关节功能(ＰＲＰ组和ＣＳ组之间没有显著差异)ꎮ但在之后随访中ꎬＰＲＰ组患者的受益持续时间长达３０周ꎬ而ＣＳ组患者在治疗后第５周出现恶化

的趋势ꎮ

已有研究显示ꎬ关节内注射ＰＲＰ可以在短时间内ＰＲＰ减轻疼痛ꎬ效果类似于ＣＳꎮ而长期来看ꎬ能恢复可以带来更有效的止痛效果以及更好的功ＰＲＰ富含的生长因子的作用ꎬ是ＣＳ不可能带来ꎮ的疗效ꎮ更可能是２.２.２　注射ＨＡ治疗ＫＯＡ　Ｗｕ等[４]通过Ｍａｔｅ分析发现膝关节损伤和骨关节炎结果评分ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ组之间没有显著差异ｏｕｔｃｏｍｅｓｃｏｒｅꎬꎬ而ＰＲＰＫＯＯＳ)在ＩＫＤＣ在ＰＲＰ评分和(ｋｎｅｅ、骨关

ＨＡ节炎Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ评分指评分方面优于Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ数(ＷｅｓｔｅｒｎＨＡꎮＣｅｒｚａＩｎｄｅｘꎬＯｎｔａｒｉｏ等[１４]ＷＯＭＡＣ)ａｎｄＭａｃＭａｓｔｅｒ在随机对照试验和ＶＡＳ中ꎬ将１２０名患者随机分为试验组(ＰＲＰ组ꎬ共６０人)和对照组(低分子量ＨＡ组ꎬ共６０人)ꎬ每隔１周接受一次关节内注射ꎬ共接受４次ꎬ随访２４周后发ＷＯＭＡＣ现ＰＲＰ组临床效果明显优于对照别进行了评分更低ＰＲＰ注射ꎮ、低分子量Ｆｉｌａｄｒｏ等组ꎬ[１５]对３组患者分ＨＡ注射和高分子量ＨＡ注射治疗ꎬ也显示ＰＲＰ疗效优于ＨＡꎮ可见在缓解疼痛症状ＰＲＰ、改善关节功能等方面ꎬ自体久的疗效注射比ꎮ

ＨＡ注射治疗ＫＯＡ具有更良好、更持２.３　疗效影响相关因素

ＫＯＡ研究发现单次给药ＰＲＰ就能改善低级别的

比ꎬ在改善症状和生活质量上患者的疼痛ꎬ与３次或更多次的ＨＡ注射相诊断为Ⅰ级和ꎮⅡＳｉｍｅｎｔａｌ￣Ｍｅｎｄíａꎬ级骨关节炎(参照等单次注射ＰＲＰ更具有优势[１６][１７]对３５例临床Ｋ＆Ｌ分级)患者ＰＲＰꎬ随机分为两组三联应用组(１７:ＰＲＰ例)在治疗后单次应用组６、１２、２４、３６(１８例)和４８周对两组进行评估ꎬ结果显示两种治疗方法均和

可显著降低ＶＡＳ、总ＷＯＭＡＣ评分ꎮ而在组间比较最终结果时ꎬ三联疗法有更好的改善效果ꎬ整体临床结果更佳ꎮ提示ＰＲＰ不同注射方案可影响其疗效ꎮ同时患者的年龄、性别、ＢＭＩ和关节退行性改变的程度等多种因素也能影响疗效ꎬ如多次注射ＰＲＰ可以为低ＢＭＩ和较轻程度退行性变化的患者提供更多益处[１８]虽然在ＫＯＡ患者关节内注射ꎮ

ＰＲＰ的治疗指南以及患者的远期预后方面研究者尚未达成共识ꎬ但大量的现存研究显示关节腔内ＰＲＰ注射疗法对ＫＯＡ有明显疗效ꎮ

３　软骨下骨注射ＰＲＰ

３.１　软骨下骨作为治疗ＯＡ靶点的重要作用软骨下骨即钙化软骨远端的骨性成分ꎬ位于

关节软骨矿化区的下方ꎬ与软骨形成关节软骨－软骨下骨复合单元ꎮ软骨下骨和肌肉、肌腱等其他关节周围组织共同减轻软骨所承受的负荷[１９]虽然钙化的软骨和皮质板是无孔隙结构ꎬ但研究ꎮ显示了血管和通道是如何从软骨下骨到达软骨的ꎬ证明了关节软骨－软骨下骨之间的沟通存在ꎮ血管和通道的存在使得营养物质以及参与关节稳态的生长因子可以经软骨下骨转运到达软骨ꎬ发挥生物作用[２０]ꎮ

骨硬化ＫＯＡꎬ二者均会加速关节软骨的退变病理改变常为滑膜炎性病变和软骨下

ꎬ并且彼此相互影响ꎬ形成恶性循环ꎬ最终使关节丧失功能[２１]众多发病机制和病理过程的基本因素之一ꎮ因此我们有必要将软骨下骨认为是ꎬ软骨ＫＯＡ下骨骨内注射ＰＲＰ治疗ꎬ以软骨下骨为靶点ꎬ作用于软骨下骨、关节软骨以及滑膜ꎬ扩大了ＰＲＰ的作用范围ꎬ研究认为可以将其用于治疗严重的退行性病变[２２]ꎮ在ＫＯＡ患者的关节中ꎬ上述的

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关节软骨与软骨下骨之间存在的血管和通道更为丰富ꎮ同时ꎬ关节内各组织间的稳态破坏会释放大量生长因子和炎症调节因子以恢复稳态ꎬ但由于组织间的交流和协同效应可能不再适合ꎬ反而会给机体带来不利影响生长因ＫＯＡＶＥＧＦ子患者的关节内环境稳态破坏以及一些

ꎮ

过度表达ꎬ如神经生长因子、间弥散等ꎬ破坏骨重塑过程ꎬ这些因子在关节腔内以及软骨下骨之ＴＧＦ￣β、ꎬ促进软骨降解ꎬ以及促进血管生成和交感神经的生长[２３￣２４]ＴＧＦ￣β１ꎮＬｉ的特殊软等[２５]的研究表明在用含有适当浓度的骨诱导体系的培养条件下ꎬ使ＢＭＳＣｓ可以转化为软骨细胞ꎬ并且与正常软骨细胞无明显差异ꎬ同时能够合成Ⅱ骨丢型胶原和蛋白多糖的降解Ⅱ型胶原和蛋白多糖ꎮ而细胞外基质中Ｔａｎｇ失并最终导致ＫＯＡ的ꎬ一往往是导致关节软个典型特Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ等征[２６][２７]研究发现ꎬ骨骼疾病ꎮ重塑过程ꎬ并且动物研究表明高水平病即进展性骨干发育不良如ＴＧＦ￣βꎬ会干扰骨Ｃａｍｕｒａｔｉ￣可分泌大量成骨细胞ꎬ在骨吸收过程中ＴＧＦ￣β１通过来协调骨形成ＳＭＡＤ信号通路诱导ꎬ刺激增殖ＢＭＳＣｓꎮ但过表达的迁移到骨吸收部位

ＴＧＦ￣β会释放过多的成骨细胞吸引ＢＭＳＣｓ远离骨吸收点ꎬ使得骨吸收部位的ＢＭＳＣｓ的可用性有限ꎬ因此在骨重塑期ꎬ破骨细胞持续作用ꎬ却没有伴随骨形成ꎮ可见ＯＡ患者软骨下骨中过表达的ＴＧＢ￣β会改变ＢＭＳＣｓ的行为ꎬ扰乱骨重塑的过程ꎮ而在一般情况下ＴＧＦ￣βꎬＰＲＰ可以调节ＯＡ患者软骨下因此的异常表达骨中ꎬ我们的治疗不能仅针对关节软骨和滑

ꎮ

膜ꎬ更应该将软骨下骨作为治疗ＯＡ的靶点ꎬ从而获得更好的临床效益ꎮ

３.２　ＰＲＰ在软骨下骨注射中的基础理论及作用

机制

软骨下骨内ＰＲＰ注射ꎬ首先作用于软骨下

骨ꎬ进而作用于关节软骨－软骨下骨复合体ꎮ有学者认为ꎬ关节内注射ＰＲＰ只对轻度ＯＡ的患者有效ꎬ对于那些严重的ＯＡ患者没有明显效果ꎬ而软骨下骨内注射ＰＲＰＰＲＰ对于严重的ＯＡ也有效ꎮＢＭＳＣｓꎬ直接浸润到软骨下骨ꎬ作用于该组织以及节软骨下骨的修复过程将这些细胞维持在ＫＯＡ的病情进展ꎬ甚至可能对阻止ꎬ调节炎性环境ＰＲＰ基质之中ꎬ并调ＫＯＡꎬ可以延迟的进展

有直接影响[２８]用范围ꎬ使ＰＲＰꎮ发挥更广泛的作用这种注射方式扩大了ꎬ获得更好的ＰＲＰ的作３效用.２.１　ꎮ

促进组织修复　Ｓｈｅｎ等[２９]研究发现抑制软骨中的１３ＴＧＦ￣β表达会上调Ｒｕｎｘ２基因原以及蛋白聚糖等多种底物等因子的表达ꎬＭＭＰ￣１３可以降解ꎬ导致软骨退变Ⅰ型、Ⅱ、ＭＭＰ￣ꎬ型胶暴露软骨下骨ꎮ软骨下骨中成骨细胞在应力刺激下激活外信号调节蛋白激酶(ＥＲＫ)信号通路ꎬ进一步表达ＭＭＰ￣１３、ＩＬ￣６从而促进软骨退变ꎻ同时ꎬ促进ＥＲＫ信号通路后ꎬ可抑制ｐ３８信号通路介导的软骨细胞肥大与钙化ꎬ影响组织修复[３０]富含大量的ＴＧＦ￣βꎬ可促进软骨细胞增殖以及分ꎮＰＲＰ内化ꎬ调节疾病相关基因和蛋白的表达ꎬ促进组织修复ꎻ同时ＰＲＰ的调节作用有利于恢复和保持关节内环境的稳态ꎬ可以减少由于ＴＧＦ￣β过表达而导致的ＢＭＳＣｓ行为异常ꎬ协调软骨下骨的骨重塑过程ꎬ对关节软骨－软骨下骨复合体之间血管和通道的生长也有利ꎻ此外ꎬ关节内稳态也可以避免或减少不受控制的组织纤维化或血管生成ꎬ而这又３对停止或减缓病理进展具有关键作用.２.２　调节炎症　与关节腔内环境相似ꎮꎬ在软骨下骨内注射ＰＲＰ同样能够抑制软骨细胞、成骨细胞中的ＮＦ￣κＢ信号通路ꎬ减少ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１β的合成ꎬ从而阻断炎症反应ꎬ保护细胞和组织ꎮ此外ＯＡꎬＰＲＰ患者软骨细胞和滑膜细胞中大麻素受体中大量的内源性大麻素也可能作用于２１和痛和炎症的配体ꎬ[３１]通过靶向内源性大麻素系统来减轻疼润可以恢复衰老ꎮ同时ＢＭＳＣｓꎬ体内研究显示的细胞潜能ꎬＰＲＰ增强其成骨骨内浸能力ꎬ抑制氧化应激ꎮ软骨下骨内注射的ＰＲＰꎬ直接对软骨下骨细胞产生积极的刺激作用ꎮ并且ꎬ因为软骨下骨和关节软骨之间存在相互交通ꎬ软骨下骨内注射ＰＲＰ的疗效也会影响到关节软骨[２１]３.３　软骨下骨注射的临床应用情况

ꎮ虽然学术界尚未对ＰＲＰ标准化治疗达成共识ꎬ软骨下骨注射ＰＲＰ治疗ＫＯＡ的临床研究更是处于起步阶段ꎮ但是随着软骨下骨在ＯＡ病情发展中的认识不断深入ꎬ以及对ＰＲＰ在软骨下骨环境中的作用的深入研究ꎬ使得这种治疗方式成３为研究热点.３.１　软骨下骨内注射ꎮ

１６７

ｌｅｓｉｏｎｓꎬＢＭＬｓ被认为是快速进展的ＢＭＬｓ)ꎬ与关节退变和软骨病变相关的ＢＭＬｓＯＡ的预测因子[３２]ꎮ

关ꎬ虽然与ＢＭＬｓＯＡ的恶化以及患者疼痛的加重密切相的确切发病机制尚不清楚ꎬ但软骨破坏产物引起的炎性反应导致软骨下骨髓炎微环境改变以及生物力学改变相关的微创性改变ꎮＬｙｃｈａｇｉｎ等

ꎬ可能有助于ＢＭＬｓ的形成

[３３]

[３２]

研究

共纳入ＯＡ１７例ＫＯＡ患者(以访一年后伴有ＢＭＬｓꎬ研究数据显示基于的患者的患肢中骨内注射Ｋ＆ＬⅢ级为主)ꎬ对ＶＡＳ评分的疼痛明ＰＲＰ随显减轻ꎬ患者的ＷＯＭＡＣ评分和ＫＯＯＳ总分中也观察到明显改善ꎻ同时ꎬ与健康对照组相比较ꎬ实验组ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ患者的血清高ꎬ并在术后ｍａｔｒｉｘ１~ｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＯＭＰ)软骨低聚基质３个月内持续升高水平最初有所升蛋白(ｃａｒｔｉｌａｇｅ１２ꎬ在６个月和

ＰＲＰ个并不足以将可以引起首次月时与３个月时相似ꎮ研究者认为注射ＣＯＭＰＣＯＭＰ的增加解释为骨软骨变性增合成增加ꎬ但这次研究加ꎮ同时ꎬ该实验短期的随访显示ꎬ患者的生活质量改善ꎬ疼痛减轻以及基本的ＭＲＩ改变ꎬ研究人员后续仍在长期观察这些队列的患者并结合ＭＲＩ

ＫＯＡ图像是确有其效的做出分析ꎮ证ꎮ

明软骨下骨注射ＰＲＰ治疗３.３.２　关节内联合软骨下骨内注射ＰＲＰ　除了单纯关节ＫＯＡ的方法外内或ꎬ单有研究将两者相结合进行治疗纯软骨下骨内注射ＰＲＰ治疗并取得了良好的疗效ꎮ苏柯等

[２０]

的研究对比了

ꎬ

关节内联合软骨下骨内注射ＰＲＰ和单纯关节内注射ＰＲＰ治疗ＫＯＡ(Ｋ＆Ｌ分级Ⅱ~Ⅲ级)的临床疗效ꎬ两组研究结果显示这两种疗法均能减轻患者的疼痛感ꎬ改善患肢功能ꎬ但关节内联合松质骨内注射ＰＲＰ的方法治疗的ＫＯＡ患者疗效更为显著ꎬ连续随访１２个月的结果ꎬＶＡＳ评分、ＷＯＭＡＣ评分均优于对照组ꎮＭｉｋｅｌ等[２２]研究表明关节内联合软骨下骨内注射ＰＲＰ可减轻疼痛以及减少滑膜液中的ＢＭＳＣｓꎬ能够显著改善严重的ＫＯＡ患者的膝关节功能ꎮ已有多项研究显示ＯＡ的严重程度、关节损伤和病程的延长都增加了ＢＭＳＣｓ的积累[３４￣３５]射ＰＲＰ能减少滑膜液中ꎮ研究显示关节内联合软骨下骨内注ＢＭＳＣｓ的数量ꎬ而单纯关节内注射ＰＲＰＰＲＰ并不能减少[３６]ꎮ已有研究证明更为持久的组织修复效用在软骨下骨内发挥作用ꎬ提升了对ꎬ对关节软骨能产生ＫＯＡ的疗

效ꎮ也对调节关节内炎性环境、恢复关节内环境稳态发挥了作用ꎮ

３.４　ＫＯＡＳｕｎｄａｒａｍ安全性评估

的有效性和安全性做了一项系统回顾研究等[３７]对软骨下骨骨内注射治疗评估ＫＯＡ患者软骨下骨骨内注射骨替代材料和ꎬ/

或生物制品的结果ꎬ共有１６３名患者纳入其研究标准ꎬ随访期６~２４个月ꎬ平均为１８个月ꎮ总体研究Ｌｙｓｈｏｌｍ数据显示ＶＡＳ疼痛评分、ＫＯＯＳ、Ｔｅｇｎｅｒ￣善ꎮ并且大多数患者在随访和/或ＩＫＤＣ评分都比基线评分１年时仍无全膝关节有所改置换术ꎮ虽然数据表明软骨下骨内注射ＰＲＰ较为安全ꎬ但该项研究的这些患者的治疗实施和结果测量都存在高度异质性ꎬ存在很高的偏倚风险ꎬ后续仍需大量更完整的研究来证明ＰＲＰ的安全性ꎮ可见软骨下骨注射骨替代材料和/或ＰＲＰ有以下优势②:①患者疼痛症状和功能有明显改善ꎻ并发症发生短期内关节置换率相对较低ꎮ

ꎻ③目前未见明显４　展望

对于ＫＯＡ患者来说ꎬ目前除了膝关节置换术外ꎬ尚无根治的办法ꎬ然而膝关节置换术对于年轻患者来说并不是一个理想的治疗选择ꎬ二次手术不可避免ꎮＰＲＰ是从自体外周血中提取的富含多种生长因子和生物活性分子的物质ꎬ因其对于关节结构和功能的修复有着显著的积极作用ꎬ如能够显著改善症状以及不良反应少等ꎬ近年来成为治疗ＫＯＡ的研究热点ꎬ并且已在肌腱损伤、软骨病变等方面表现出较好的疗效ꎬ研究人员希望用这种生物治疗的方式延缓甚至阻断ＫＯＡ的病情进展ꎬ取代ＫＯＡ的手术治疗ꎮ

目前ＰＲＰ注射治疗已经深入到软骨下骨ꎬ作用于软骨下骨ＰＲＰ、滑膜和软骨ꎬ骨下骨中持续发挥作用作用范围更广泛ꎬ能够更长时间地保留在软比单纯关节内注射ꎬ达到延缓甚至阻断ＫＯＡ病情的目的ꎮ通过对比关节内联合软骨下骨内注射ＰＲＰ和单纯关节腔内注射ＰＲＰ治疗ＫＯＡ的实验数据和疗效ꎬ可以看出ＰＲＰ在软骨下骨中发挥了独特的生物效应ＰＲＰꎬ用ＰＲＰ治疗疗效的研究主要集中在关节内注射ＫＯＡ的有效性也证明了软骨下骨内注射ꎮ但目前对ＫＯＡ患者应ＰＲＰ

生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ

与注射其他药物对比ＰＲＰ续需要大量的相关实验来完善研究治疗ＫＯＡ与其他药物注射的疗效对比ꎬ尚缺乏软骨下骨内注射ꎬ确定软骨下ꎬ后骨注射ＰＲＰ的适用人群和疗效ꎮ

此外ꎬ本文综述的研究对象大多都是Ｋ＆Ｌ分级为Ⅱ、Ⅲ级的ＫＯＡ患者ꎬ以后需要增加Ｋ＆ＬⅣ级的ＫＯＡ患者的对照实验ꎬ探讨ＰＲＰ注射治疗是否对重度ＫＯＡ患者也有显著疗效ꎮ

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Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ

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富血小板血浆注射治疗在膝骨关节炎中的应用进展