糖尿病新世界2020年1月DOI院10.16658/j.cnki.1672-4062.2020.01.195窑综述窑长链非编码RNA影响糖尿病心肌病的研究1.牡丹江医学院第一临床医学院病理诊断中心袁黑龙江牡丹江白雨鑫1袁王翀1袁刘贵波2袁梁军3袁郭素芬1袁吴琦1袁刘瑞芳1袁周倩4袁成永霞1157000曰3.牡丹江医学院基础医学院组胚教研室袁黑龙江牡丹江157000曰2.牡丹江医学院基础医学院解剖教研室袁黑龙江牡丹江157000曰4.牡丹江医学院基础医学院病理生理学教研室袁黑龙157000江牡丹江RNA袁其相同特征是都能从基因组上转录而来袁但是不能通过翻译转化成蛋白袁在RNA水平上就能发挥各自的生物学效应袁这一结果产生袁引起人们对于非编码RNA的研究兴趣袁而又最新的研究表明袁非编码RNA与糖尿病及其并对糖尿病心肌病的发病机制进行进一步的研究遥[关键词]糖尿病心肌病曰发病机制曰lncRNA[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[文章编号]1672-4062渊圆园20冤01渊a冤原园195-04发症具有一定的联系,然而合并心血管系统并发症的糖尿病患者致死率增加2倍以上遥因此该文将针对非编码RNA[摘要]随着人类科学技术的发展袁人类对基因组计划的完成并对基因组的进一步研究袁发现存在不编码蛋白质的Long-chainNon-codingRNAAffectingDiabeticCardiomyopathyBAIYu-xin1,WANGChong1,LIUGui-bo2,LIANGJun3,GUOSu-fen1,WUQi1,LIURui-fang1,ZHOUQian4,CHENGYong-xia11.DepartmentofPathology,FirstClinicalMedicalCollege,MudanjiangMedicalCollege,Mudanjiang袁HeilongjingProvince,157000China;2.DepartmentofAnatomy,MudanjiangMedicalCollege,Mudanjiang袁HeilongjingProvince,157000China;157000China3.DepartmentofBiochemistry,DepartmentofBasicMedicalSciences,MudanjiangMedicalCollege,Mudanjiang袁HeilongjingProvince,157000China;4.DepartmentofPathophysiology,MudanjiangMedicalCollege,Mudanjiang袁HeilongjingProvince,[Abstract]Alongwiththedevelopmentofhumanscienceandtechnology,humangenomeprojectcompletionandthefurtherstudyofthegenome,andfoundthatthereisnocodingofRNAandprotein;thesamefeaturescanbetranscribedfromthegenome,butcan'ttranslatedintoprotein,attheRNAlevel,theywillbeabletoliveuptotheirbiologicaleffect,thisresultsarousepeople'snon-codingRNAresearchinterests,andthelatestresearchsuggeststhatnoncodingRNAhasaconnectionRNA.withdiabetesanditscomplications,butcombinedcardiovascularcomplicationsofdiabetespatientmortalityrateincreasedbymorethantwice.Therefore,thispaperwillfurtherstudythepathogenesisofdiabeticcardiomyopathywithnon-coding[Keywords]Diabeticcardiomyopathy;Pathogenesis;lncRNA随着社会经济发展迅速袁人们生活水平的日益提高袁糖尿病的发病人群越来越多袁已然成为困扰人类健康的重要原因遥糖尿病是当今危害人类健康的3大疾病之一袁据研究调查显示袁糖尿病具有一个庞大的群体袁全球范围内约有4.15亿糖尿病患者袁而这些患者中约有3/5同时患有糖尿病引起的微血管并发症袁以心血管尧视[基金资助]2018年黑龙江省自然基金渊H2018069冤曰2018年度黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目渊2018-KYY鄄WFMY-0078冤遥[作者简介]白雨鑫渊1994-冤袁女袁黑龙江鹤岗人袁本科袁研究方向院糖尿病并发症及其发病机制遥[通讯作者]成永霞渊1978-冤袁女袁江苏赣榆人袁博士后袁副教授袁研究方向院糖尿病微血管病发病机制研究袁E-mail:cyxgirl12003@163.com遥并且其并发症成为主要致死原因袁基于此进一步研究糖网膜等为主[1]遥糖尿病对于人类健康的威胁逐步加重袁尿病心肌病遥糖尿病心肌病渊DiabeticcardiongopathyDCM冤是一种独立于高血压袁冠心病的特异性心肌病袁该病主要是在代谢紊乱后进一步形成微血管疾病的基础上产生的袁具体表现为收缩和舒张功能不全[2]袁随着疾病的加重袁最终造成心功能不全袁严重患者会致死遥近年来袁糖尿病心肌病也成为了众多学者的研究热点遥最近长链非编码RNA渊Longnon-codingRNA袁LncRNA冤的发现使其在很多疾病中产生影响袁以至于受到了广泛关注遥该文主要对目前lnc砸NA在糖尿病心肌病方面的研究进展进行综述,从而进一步通过发病机制了解lnc砸NA对DCM的影响以及在治疗方面的展望遥DIABETESNEWWORLD糖尿病新世界195窑综述窑1DCM发病机制1.1胰岛素抵抗胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一袁而心血管疾病大部分与血管内皮因素有关袁研究发现糖尿病患者的胰岛功能障碍与血管内皮的危险因素有着紧密联系[3]降袁从而引起机体代谢紊乱遥胰岛素抵抗即机体对胰岛素的敏感性下遥当机体内出现胰岛素抵抗后袁其往往会导致内皮祖细胞和血管皮生长因子异常表达袁导致血管内皮功能受损[4]的危险因素袁并且高胰岛素还会激活转录因子致使细胞袁进而加剧心血管疾病外基质沉积袁最终导致DCM的产生[5]1.2氧化应激和线粒体功能障碍遥正常生理环境下袁线粒体体内的活性氧的产生和利用是处于动态平衡的[6]血糖袁脂质代谢紊乱等袁袁会破坏体内的平衡但生理条件紊乱的时候袁进一步促袁如高进氧化反应的增加袁实验发现氧化应激的增加会造成心磷脂的结构功能的改变[7]促进糖尿病心肌病的发生袁遥进一步加速线粒体的损伤并且[8]活性氧的产物还原型袁辅酶H袁氧化物酶等会通过激活异常的信号传导来加剧氧还可以与一些其他分子结合DCM的进展遥另一方面[9]袁线粒体功能障碍产生的活性袁如NO袁产生硝基酪氨酸袁而这种会被发现在糖尿病心肌病中表达升高袁对心功能造成一定影响遥ROS与这些分子的结合还可以改变基因的表达袁因此抗氧化剂治疗成为一种有效的手段遥1.3炎症反应炎症是正常组织损伤后恢复正常组织稳态的必经过程袁也是机体对于刺激的一种防御反应遥最近有研究发现糖尿病心肌病的心肌中具有类似炎性反应的改变[10]而通过几项研究确定有炎性因子的激活并且证明抗炎袁药物减轻炎症反应可以缓解糖尿病大鼠所致的心肌细胞坏死和功能障碍[11]扮演者重要的角色袁并通过一些信号通路在一些致病的遥在糖尿病患者中发现袁炎症因子条件下分泌更多袁这些发现在临床上也得以验证[12]尿病早期炎症因子包括肿瘤坏死因子-琢尧白细胞介素遥糖-1茁NF-资B和白细胞介素调控袁NF-资B-6等活化可导致或促进细胞因子袁而这些炎症因子由核转录因子因子和粘附分子的表达袁且更为显著[13]肌细胞的凋亡遥以上这些因素均导致可以遥进一步加剧心尧趋化DCM甚至加速疾病发展速度袁而还有一些原因还没有明确袁有待进一步研究遥糖尿病患者不断增加袁而糖尿病患者患有心血管的风险也在随之增高遥据不完全统计袁美国具有2900万人患有糖尿病[14]袁在我国预计到2025年会有3亿糖尿病196糖尿病新世界DIABETESNEWWORLD糖尿病新世界2020年1月患者[15]这也说明糖尿病的发生与发展有待进一步控制袁而更为重要的是阻止其并发症的产生袁近年来袁糖尿病并发症的研究有所进展袁发现lncRNA与糖尿病心肌病有着密切联系袁lncRNA的表达异常与一些疾病相关如神经退行性变袁心血管疾病等[16]待进一步研究遥袁而真正的发病机制有2lncRNA与DCM2.1lncRNA概述编码蛋白质能力的lncRNA是一类长度大于RNA[17]200个核苷酸且不具有然不具有直接编码蛋白的功能袁在人类袁但能调节转录时基因的11q13染色体上袁虽表达袁转录后和翻译水平袁通过与特定的DNA/RNA或蛋白质结构结合来调控多个基因的表达遥根据转录基因组相对于蛋白质编码基因的位置袁可将lncRNA分为1.与邻近mRNA转录方向相同的lncRNA2.与邻近mRNA转录相反的lncRNA3.在相同相反两个方向都可以转录的RNA4.在两个基因间产生的lncRNA5.在基因的内含子区转录的lncRNA[18]式作用转录功能于反式作用转录功能遥LncRNA有多种功能存在盂竞争RNA榆:淤顺稳定RNA[19]并且lncRNA广泛参与个体发育调控袁作为信号分子袁支架结构袁调节分子等各种角色发挥作用[20]因如此lncRNA被更多的人发现和研究[21]近年来的研袁正究发现lncRNA与细胞的增殖尧分化尧染色体的修饰尧基因调节以及肿瘤的发生及转移都有相关性袁人类在研究肿瘤与长链非编码RNA的作用机制已经相对成熟,如[22]长链非编码RNAIGFBP4-1在肺癌中通过促进上ATP12q13.13的产生增强代谢从而表达上调的HOTAIR被发现在乳腺癌上对其具有一袁还发现位于HOXC定的影响[23-24]进一步探究遥袁但lncRNA与糖尿病心肌病的研究有待2.2lncRNA与心肌细胞肥厚大多集中在微小DCM的重要特征之一是心肌细胞肥大RNA与心肌肥厚的联系袁袁直到第一条之前的研究长链非编码RNA被发现在心肌中后袁对于lncRNA在心肌肥厚中的影响的研究不断深入遥在2014年袁长链非编码RNAMhrt通过竞争性抑制DNA和Brg1的结合袁从而抑制心肌肥厚[25]与心肌肥厚的联系展开了研究遥之后有越来越多的学者对袁Viereck等[26]发现长链lncRNA非编码砸NAChast在心肌肥厚的大鼠模型中表达增加袁其作用机制是Chast通过促肥大转录因子NFAT袁上调自噬调节因子Plekhm1的表达袁从而阻断心肌肥厚袁并且发现长链非编码砸NA的抑制剂反义寡核苷酸可以改善心肌肥厚袁这一结论也为治疗打下基础遥这些实糖尿病新世界2020年1月验的发现袁使其加固了糖尿病心肌病与lncRNA之间的密切联系袁也为进一步研究提供了理论支持遥2.3lncRNA与炎症渊DC冤尧lncRNA中性粒细胞广泛表达于单核细胞尧T细胞和B细胞中尧巨噬细胞袁参与机体的炎尧树突细胞症反应过程遥然而袁免疫反应介导的炎症可能是T1DM的发病机制之一袁炎性因子是免疫应答的关键因子[27]研究发现Lnc-IL-7R通过调节靶基因来激活IL-6等袁炎性因子导致脂多糖诱导的炎症反应[28]COX2尧IL1茁-eRNA等也会参与调节炎症反应袁长链[29-30]RNA鄄研究者发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载袁蛋还有白渊NGAL冤境遥推测其可能通过调节可诱导炎症介质表达NGAL袁形成表达来参与T1DM的炎症微环T1DM的发生尧发展[31]程中起着重要作用遥研究发现[32]袁NLRP3(NODNLRP3样受体蛋白炎性物质在3冤DCM的高血过糖激活表达伴随着Caspase-1的激活遥据报道[33]lncRNA袁沉默Caspase-1尧IL-1茁Kcnq1ot1通过其调节的细胞凋亡遥和IL-18表达水平下降miR-214-3p袁进而使进而缓解NLRP3尧DCM2.4lncRNA与自噬自噬是体内正常代谢的基本需要袁主要吞噬老化的细胞器和机体代谢的物质袁通过溶酶体将其降解维持体内代谢循环袁形成内环境的更新换代[34]以维持体内蛋白质和细胞器的正常功能遥袁一旦体内稳态正常的自噬可的变化变会是自噬变成致病的重要危险因素遥研究表明袁常见的自噬信号通路由PI3K/AKT/mTO砸和AMPK/mTO砸介导遥其中AKT/PKB活化后可抑制其下游的TSC1/2袁促进mTO砸激酶的活性,减少自噬形成遥高糖可上调AKT和mTO砸磷酸化的水平袁从而抑制自噬的发生[35]对DCM发病机制的深入研究发现袁自噬可以参与各种遥随着心脏疾病袁包括心肌细胞脂质代谢袁心肌肥厚袁FFA增高而导致心肌细胞脂毒性袁ERS导致心肌功能障碍和心脏结构的改变[36]伤遥然而lnc砸NA调控自噬的研究也有一定的进展袁因此过度的自噬会加重心功能的损袁例如曰有研究表明袁H19在糖尿病大鼠心肌中的表达明显下调袁这可能是糖尿病大鼠心肌H19表达下调的原因之一袁与心肌细胞凋亡增加和心功能受损有关遥然后他们用培养的新生大鼠心肌细胞进行了体外实验袁证明高糖可通过调节H19/miR-675/VDAC1途径诱导细胞凋亡[37]明显升高遥之后又发现袁MIAT基因敲除可减轻心肌细胞凋亡lncRNAMIAT在糖尿病大鼠心肌中袁改善左心室功能袁进一步发现MIAT可以通过下调miR-22-3p窑综述窑从而上调DAPK2的表达[38-39]3展望与总结遥综上所述袁lncRNA在DCM中的涉及越来越广泛袁并且也取得一些前所未有的成果袁但是还有一些机制是没有探索到的袁lncRNA已经在临床治疗上有所尝试但并不成熟袁未来需要更多研究来为临床应用提供理论支持遥最近有研究表明袁LC3-域是自噬中重要作用的泛素化蛋白袁其被称为自噬的标志蛋白袁然而P62蛋白会介导LC3-域达与LC3-域的自噬性降解在一定范围内成负相关袁并起到自噬野货车袁这在糖尿病足方冶的作用袁其表面有所验证袁设想在糖尿病心肌病上是否能够成研究靶点袁有待进一步探究遥这些想法都会在不久的将来为糖尿病心肌病的研究提供更多帮助遥[参考文献][1]ArakawahesionlesionbytoM,MitaendothelialT,AzumaaglucagoncellsK,etal.Inhibitionofmonocytead鄄-likeandpeptideattenuation-1receptorofatheroscleroticagonist,ex鄄[2]endin-4[J].Diabetes袁2010,59(4):1030-1037.HansisofBo,ShiJuan,LuoWuQian,etDiabeticCardiomyopathy[J].2018袁5渊1冤.al.ProgressinthePathogene鄄[3]diabeticKainV袁Haladecardiomyopathy[J].FrontGV援MetabolicandCardiovascbiochemicalMed袁2017渊4冤:31援stressorsin[4]bolicAbelED袁O鸳Shea[5]riosclmechanismsKM袁砸amasamy砸援Insulinresistance:MetaThromVas袁2012袁32渊9冤:2068-2076.andconsequencesintheheart[J].Arte鄄GenomicBiswasS袁Thomas\"Junk\"AA袁ChakrabartiS援Lnc砸NAs:Proverbial[6]FibrosisDiabeticXUNa袁BAIinDiabetes[J].FrontorKeyEpigenetic砸egulatorsDuringCardiacCardiomyopathy[J].MedicalShuzhi援砸esearchCardiovascProgressMed袁2018渊5冤:28援砸ecapitulate袁Feb援2019袁inPathogenesisof[7]25渊3冤.mitoMejia-chondrialEM袁HatchfunctionGM援Mitochondrial[J].JBioenergphospholipids:Biomembr袁2015袁48砸olein[8]渊2冤:279-280援WangCardiomyopathyDong.ResearchandrelatedProgresstraditionalonthePathogenesisChineseMedicine[J].ofDiabetic[9]TCMFrustaci砸es.November袁2018袁31渊11冤.A,etal.MyocardialA,KajsturacellJ,ChimentideathinC,humanJakoniukdiabetes[J].CircI,LeriA,MaseriRes袁[10]2000袁87渊12冤:1123-32.ZhuangflammatoryRulin,responseZhoutoXiaohui.ProgressimproveDiabeticinCardiomyopathy[J].interventionofin鄄[11]ChinesedevelopmentJiangC,TongCirculationofYL,cardiomyopathyZhangJournal袁November袁2018袁33渊11冤.D,etal.Sinomenineindiabeticratspreventsbyinhibit鄄theDIABETESNEWWORLD糖尿病新世界197窑综述窑ingkappaB[J].GeninflammatoryPhysiolresponsesBiophys,2017,36(1):65-74.andblockingactivationofNF-[12]diacPrabhurepairSD,FrangogiannisaftermyocardialNG.Theinfarction:biologicalfrombasisinflammationforcar鄄[13]tolumDingfibrosis[J].CircstressWenlong,PanRes,2016,119(1):91-112.inthepathogenesisDabin.Theofrolediabeticofendoplasmiccardiomyopathy[J].reticu鄄[14]JournalSheetCF.CDCofChengde-DiabetesInstituteFactofMedicine袁2016袁33渊4冤.partmentofHealthandHumanServices(2014).Sheet.Atlanta,GA:USDe鄄[15]ZIMMETplicationsP袁ALBE砸TIofthediabetesK袁SHAWepidemicJ援Global[J].Nature袁2001袁414andsocietalim鄄[16]渊6865冤:782-787援XiecodingHua,SongRNAinHaiyan.Researchdiabetesmellitusprogressanditsofcomplicationslongchainnon鄄JournalofXinxiangMedical,College,2018,35(10):937-939.[J].[17]atlasHONofCC袁砸AMILOWSKIhumanlongnon-codingJA袁HA砸SHBA砸GE砸RNAswithaccurateJ袁etal援An5'[18]ends[J].Nature袁2017袁543渊7644冤:199-204援tionsPONTINGoflongCP袁OLIVE砸noncodingRNAs[J].Cell袁2009袁136渊4冤:PL袁砸EIKW援Evolutionand629-641援func鄄[19]ABDELMOHSENK,GOROSPEInterdiscipM.NoncodingRevRNARNA,2015,contorl[20]6(6):615-629.ofcellularsenescence[J].WileypredictsYangL,BaicancercellapoorHS,DengprognosisY,etandinvasionofcervicalal.High[J].EuropeancancerMALAT1andexpressionReviewpromotesMedical&PharmacologicalgrowthSciences,2015,19(17):3187.for[21]王婷梅病的关系袁曲丽娜[J].中国生物化学与分子生物学报袁李莹辉援蕴灶糟砸晕粤的结构尧功能及其与疾袁圆园员缘袁猿员渊苑冤院[22]远缘怨原远远远援YaochainZhifeng,non-codingZhangRNAYiwenandetal.ResearchtumorMetaboliProgresssm[J].Chinaoflong[23]Cancer,2019,28渊4冤.cellZhaoW,GengD,LiS,etal.LncRNA20a-5p/HMGA2growth,migration,Invasion,andaxisinbreastcancer[J].2018,7渊3冤:842-apptosisviaHOTAIRtheinflmiRNA-uences[24]855.codingJiJuanli,YuanRNAandXiaoning,WuthierexpressionYezi,etandal.Longroleinchainnonnon-[25]cellHanlungP袁Licancer[J].ModernOncology袁2019,27渊11冤:2029-2034.-smallW袁LinCH袁etal援Alongnoncoding砸NAprotects渊7520冤院102-106援theheartfrompathologicalhypertrophy[J].Nature袁2014袁514[26]Viereckcoding砸NAJ袁KumarswamyChastpromotes砸袁Foinquinoscardiacremodeling[J].SciA袁etal援LongTranslnon鄄198糖尿病新世界DIABETESNEWWORLD糖尿病新世界2020年1月[27]Med袁2016渊8冤:326-322援predictsYangL,BaiapoorHS,prognosisDengY,etofcervicalal.High[J].EuropeancancerMALAT1andexpressionReviewpromotesMedicalcancercell&PharmacologicalgrowthandinvasionSciences,2015,19渊17冤:3187.for[28]andZHANGlipopolysaccharidesignificanceXuan,WANGoflongHao,LUOinducednoncodingYan-fen,etal.ExpressioninflammatoryRNAPR11-367F23.2Med袁2018,18渊7冤.inreponse[J].JTorp[29]lateTongQ,GongAY,WangY,etal.LincRNA-Cox2promotesthroughinflammatorymodulatinggenetranscriptioninmacropha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