维生素C原料工艺验正方案
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批准人：
日期： 日期： 日期： 海南霞迪药业有限公司年 月年 月年 月 日
日 日
1．概述
³³³酯为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司³³³车间，精制、粉碎、混合包装在公司广州原料车间进行。³³³车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，³³³酯精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。
所用原辅材料、内包材均是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；公司的各级人员经过了相应规范意识和操作技能的培训。已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。
公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。
本产品生产工艺及使用的设备见《维生素C生产工艺规程》。验证批生产按现行生产质量程序正常进行。 1 验证目的
通过工艺验证的有效实施，证实维生素C生产工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。 2 职责
原料车间 验证的组织实施；
生产工程部经理 负责工艺验证方案和报告的起草； QA 负责现场监控和取样；
QC 负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验
结论正确可靠；
质量部经理 负责工艺验证方案及报告的审核； 质量副总经理 负责工艺验证方案及报告的批准。
3．验证小组成员
验证小组成员及分工： 验证小组 生产工程部 生产工程部 生产工程部 姓 名 职 责 方案、报告起草，监督实施 负责设备的正常运行。仪器仪表校验 负责提供主要工艺参数，指定主操作员，起草各种SOP，严格按照相关文件进行操作,方案实施 质量部 负责对工艺参数进行确认，负责验证过程取样。 质量部 质量部 质量副总 4 验证工艺规程编码
《维生素C生产工艺规程》 1108²005-00 5 验证批量
³³³酯粗品6.5kg ³³³酯5kg
6 工艺流程图（见下页）
负责验证过程检验工作。 方案、报告审核 验证方案及报告的批准 注射用水 维生素C 药 液 加入 活性炭 0.45um过滤 0.22um 精 滤 液 脱色 甲醇 0.45um 0.22um过滤 活性炭 结 晶 16～-2℃ 6～8小时 离 心 湿 品 -0.08～0.09mpa 干燥 粉碎 45-50℃ 8小时 内 包 待 检 包装 入库 局部百级 万级 普区
原材料清单 名称 维生素C 注射用不 针用活性炭 甲醇 7 生产设备清单 序号 设备名称 1 2 4 5 反应罐 结晶罐 粉碎机 真空泵 型号 技术规格 数量 材质 50L 100L 150L 100L 300L 100L 300L 40L 20L 30L 30L 2 不锈钢 2 2 1 1 不锈钢 生产厂家 物料编码 质量标准 *****质量标准 注射用水质量标准 针用活性炭质量标准 甲醇（分析纯）质量标准 文件编码 3 离心机 双锥真空干燥6 机 7 8 9 10 11 12 13 热水循环泵 脉动真空灭菌柜 干燥灭菌箱 过滤器 1 不锈钢 1 3 不锈钢 1 不锈钢 2 不锈钢 4 不锈钢 序号 设备名称 14 15 16 17 18 型号 技术规格 数量 材质 生产厂家 8 关键工艺质量控制点 生产工艺 质量控制项目 投料量 生产环境 搅拌反应温度 溶解 搅拌速度 活性炭脱色时间 过滤器完整性 钛棒粗滤 投料量 反应温度 精制 搅拌速度 脱色时间 过滤器完整性 开始温度 最后温度 静置时间 搅拌速度 结晶 搅拌时间 离心甩滤 甩滤温度 监控频次 1次/批 次/批 次/小时 次/批 次/批 2次/批 次/批 1次/批 1次/小时 1次/小时 1次/批 2次/批 1次/半小时/批 1次/半小时/批 1次/小时/批 1次/批 要求 与配料单相符 符合生产工艺要求 40—50℃ 35HZ 30min 生产前后起泡点压力大于滤膜规定 1.0um 与配核料单相符。 45～50℃ 35Hz 30min 过滤前后起泡点压力大于滤膜规定 16℃ -2℃ 35Hz ***小时 0℃ 生产工艺 洗涤 质量控制项目 洗涤用量 甩滤时间 热水循环温度 监控频次 1次/半小时 1次/半小时/批 1次/半小时/批 1次/小时/批 15min/次/批 1次/批 随时/班 要求 200L甲醇 2～2.5小时完 40～50℃ -0.07～0.09mpa 8-9小时 1小时 100目筛 180±2℃ 2小时 完整 清晰 无误 品名 批号 数量 生产日期 操作人 复核人 干燥 真空度 干燥时间 粉碎时间 粉碎 粉碎粒度（目数） 内包材 灭菌温度 灭菌时间 印字内容 外包 标签 填写规范、准确及时、 真实、完整，按规定修改 记录填写 填写时间、内容 9 验证执行的相关文件 文件名称
《维生素C合成岗位SOP》 《维生素C精制岗位SOP》 《维生素C结晶岗位SOP》 《维生素C 干燥岗位SOP》 《维生素C 粉碎岗位SOP》 《维生素C包装岗位SOP》 《反应罐与管道清洁灭菌SOP》 《结晶罐与管道清洁灭菌SOP》 《离心机清洁与灭菌SOP》 《干燥机清洁与灭菌SOP》
文件编码 1303²031 1303²032 1303²033 1303²034 1303²035 1303²036
文件名称
《粉碎机清洁与灭菌SOP》
10 .生产过程参数确认（记录见附表1） 11 验证工序及内容 11.1合成工序制备
主要工艺参数及设备参数 合成工序的温度：45～50℃。
活性炭反应脱色时间：30min个小时；
验证项目（记录见附表2） 生产过程和关键参数确认
文件编码
验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立
观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。 11.2精制制备（记录见附表3）
主要工艺参数及设备参数 反应罐的温度：45~50℃，
反应温度：45~50℃；搅拌速度：15Hz，脱色时间：30min；
验证项目
生产过程和关键参数确认
验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立
观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的
与QA独立记录相符。
11.3结晶工序制备 主要工艺参数及设备参数 冷却的温度：16～-2℃。
冷却温度：16～-2℃；搅拌速度25HZ，反应时间：8小时；
验证项目
结晶是否达到规定
取样方法：达到规定的搅拌时间后，用10ml锥形玻璃瓶取样3ml检验含
量。
11.4离心甩滤制备 主要工艺参数及设备参数
离心温度：0℃，时间：2小时；析晶温度：0～-2℃。
取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从四个边取已达甩干的物料各约1g，混匀检测其水分。（QC检测）
可接受标准：已甩干物料依法检查的失重率≤1%。 组分药液过滤效果（外观、微生物、纯度） 药液过滤效果
取样方法及频次：在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤
后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各150ml，然后用清洁取样瓶各取10ml。将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。 检测方法：按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验
条件：混合纤维素0.45μm膜、冲洗液量300ml、冲洗次数3次； 观察外观性状；并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯度。 可接收标准：过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml；
过滤后外观澄清、无杂质；过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。
11.5干燥制备
主要工艺参数及设备参数
干燥温度：40±5℃，氮气保护，干燥时间：8小时； 40±5℃/-0.08～-0.09MPa减压干燥，继续抽真空8小时； 干燥条件：40±5℃/-0.08～-0.09MPa /8小时
验证项目
物料干燥效果
取样方法及频次：每4小时取样一次，用洁净干燥的不锈钢匙，从双锥干
燥器的四个角及中心取已达干燥物料各约1g，混匀后检测物料水分。 检验方法：按干燥失重检查法操作检测。
可接受标准：已干燥产物依法检查的失重率≤1%。
精品质量（按成品全检，包含晶形、含量、有关物质、溶剂残留等项 11．6检验方法：按维生素C成品内控质量标准进行全检；
成品质量标准表
项 目 性状 鉴别 检查 溶液澄清度与颜色 炽灼残渣 重金属 细菌内毒素 含量测定 标准规定 （1）本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸，久置色渐变微黄 （2）熔点为190～192℃ （3）比旋度为＋20.5°～＋21.5° 呈正反应 应符合规定 ≤0.1% ≤10ppm 每1mg维生素C中含细菌内毒素应小于0.02EU 按干燥品计算，含C5H9NO3S不得少于98.0%
可接收标准：全检结果均应符合成品内控质量标准规定。
11.7粉碎分装
主要工艺参数及设备参数
过100目筛，粉碎机转速30转/分（40HZ），粉碎时间：30分钟内， 灭菌铝桶密闭包装，工序操作时限1小时。
验证项目（记录见附表10） 粉碎均匀性，成品质量 粉碎均匀性
取样方法及频次：粉碎完毕后，在出料分装过程中，取前段、中段、后段
的样品各取样各约5g，分别检测性状、含量、有关物质。 检验方法：按维生素C内控质量标准、检验操作规程进行检验。 可接受标准：各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量***应≤1%。 成品质量
可接受标准：各项指标检验均应符合规定。
外包贴签
主要工艺参数及设备参数
装于铝桶内，贴产品标签，工序时限1小时。
验证项目
标签印字内容
取样方法及频次：核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。 可接受标准：印字内容清晰、正确、完整。
成品质量
12 验证数据汇总分析
验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求
及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。
验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或
复印件形式归入验证记录。
验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。
13 偏差分析和评价建议
验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。
应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。
14 验证总结论：验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。
15 再验证：根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。 16 附表清单
附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 附表2 工艺验证记录——中间体I制备 附表3 工艺验证记录——中间体Ⅱ制备 附表4 工艺验证记录——中间体Ⅲ制备 附表5 工艺验证记录——中间体Ⅳ制备 附表6 工艺验证记录——中间体Ⅳ制备 附表7 工艺验证记录——粗品制备
附表8 工艺验证记录——精制（层析分离）
附表9 工艺验证记录——精制（层析分离）测试结果统计表 附表10 工艺验证记录——精制（蒸发干燥） 附表11 工艺验证记录——混合分包装 附表12 成品检验结果汇总表
附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认
生产工艺 质量控制项目 投料量 搅拌速度 搅拌反应温度 溶解 活性炭脱色时间 过滤器完整性 加料反应温度 加料速度 精制 搅拌反应温度 搅拌反应时间 要求 与配料单相符 35HZ 40-50℃ 30min 过滤前后起泡点压力大于滤膜规定 0～5℃ 连续3批次确认结果 3～4小时滴完 50±5℃ 1小时 过滤器完整性试验 过滤前后压力大于滤膜规定 结晶起止温度 结晶 搅拌起止速度 结晶时间 16～-2℃ 3～4小时滴完 15Hz～35HZ 6---8小时 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认
生产工艺 甩滤洗涤 质量控制项目 甩滤开始温度 甩滤时间 洗涤剂数量 洗涤次数 投湿品料量 干燥 干燥时间 干燥温度 真空度 粉碎粒度 粉碎时间 粉碎 内包材密闭 物料平衡 印字内容 外包 标签 记录填写 填写时间、内容 要求 0℃ 1．5～2小时 2次 与配料单相符 8小时 40～45℃ -0.07～-0.09mpa 100目筛 30min 密闭完好 98~100% 完整、清晰、无误 品名、批号、数量、生产日期 操作人 复核人 连续3批次确认结果 填写规范、准确及时、 附表2 工艺验证记录——****工序
生产品名 维生素C无菌原料
验证批次 **** 、**** 、***
验证工艺
溶解
精 制
结晶
甩滤洗涤
确认项目 可接收标准
记录结果
投料反应比 维生素C：水：活性炭为1：1.25：0.0175
溶解 溶液应澄清 脱色 30min 过滤
澄明度
细菌内毒数含量
过滤器完整性试验
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
Q A
投料量比 甲醇：活性炭：1：0．006
脱色 30min 过滤 澄明度
细菌内毒素含量
过滤器完整性试验
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
温度 15~-2℃
结晶时间
8小时 甩滤时温度 0℃ 甩滤时间 1~2小时 甩滤洗涤用量 1．5
验证工艺
干燥 粉碎
外包
偏差异常 工序结论 负责人
确认项目 干燥温度 干燥时间 真空度 粉碎时间 过筛目数
印字 标签 总收率 QA
可接收标准
记录结果 45~50℃ 8个小时 -0.07～-0.09mpa
30min 100目
完整、清晰、无误
生产日期
72～92%
记录时间
确认日期
品名、批号、数量、操作人、复核人、
附表4 工艺验证记录——中间体Ⅲ制备
生产品名 ³³³ 验证批次 、 、 一、取样记录
生产批号 工序名称 样品 取样时间 取 样 量 取样人 备注
溶解 溶液 精制结晶 结晶物 前中后 **** 干燥 烘干半成品 4．6．8时
段
包装 成品 随时 溶解 溶液 精制结晶 结晶物 前 中 后 **** 干燥 烘干半成品
4．6．8时 段
包装 成品 随时
溶解 溶液 精制结晶 结晶物 前 中 后 **** 干燥 烘干半成品
4．6．8时 段
包装 成品 随时 偏差异常 工序结论 确认人
确认日期
QA
三、验证结果确认 验证工序 可接收标准
验证批号
溶解
精制结晶
干燥粉碎
已干燥产物依法检查的失重率≤1%。
包装
熔点应符合规定285℃（分解）
偏差异常 工序结论 确认人
确认日期
三、验证结果确认 验证项目
可接收标准
验证批号
过滤后溶液细菌、
霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml
药液过滤过滤后外观澄清、效果 无杂质；
过滤后纯度与滤
前比较，无显著差异。
样品
检查项目 细菌、霉菌总
数
外观 纯度 细菌、霉总数
外观 纯度 细菌、霉菌总
数
外观
检测结果
QA
检查结果 滤前 滤后
纯度
混合样
验证项目 可接收标准 验证批号 检查项目 检查结果
各点均应干燥失重≤0.5%；
溶剂残留：二氯甲
干燥效果 烷＜0.06%，乙腈＜
0.04%，二甲基甲酰胺＜0.088%，吡啶＜0.02%，甲醇＜0.3%，
乙酸乙酯 ＜0.5%。
—— 干燥失重 二氯甲烷 乙腈
二甲基甲酰
胺 吡啶 甲醇
乙酸乙酯 纯度 干燥失重 二氯甲烷 乙腈 二甲基甲酰
胺 吡啶 甲醇 乙酸乙酯 纯度 干燥失重 二氯甲烷
乙腈 二甲基甲酰
胺
点① 点②
点③
吡啶 甲醇 乙酸乙酯 纯度
附表10 工艺验证记录——精制（蒸发干燥）
验证项目
可接收标准
全检结果均应符
精品质量 合成品内控质量标
准规定。
偏差异常 评价分析 验证批号
检查项目 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检 成品全检
检查结果
验证项目 可接收标准 验证批号 检查项目 检查结果
工序结论
确认人 确认日期 QA
附表11 工艺验证记录——混合分包装
生产品名 ³³³酯 一、取样记录 生产批号
样品名称 验证批次
样品号 取样时间
、 、
备注 取 样 量 取样人
均匀性样品
成品常规 成品长期
均匀性样品 成品常规 成品长期
均匀性样品 成品常规 成品长期
二、验证结果确认表 验证项目
可接收标准 验证批号混合分装4小时内
工序时限
外包贴签1小时内
标签 印字内容清晰、正 印字内容 确、完整
混合均匀性、成品质量确认记录见下页 偏差异常 评价分析 工序结论 确认人
确认日期
混合分装时间
QA
前、中、后
前、中、后
前、中、后
外包贴签时间
附表11 工艺验证记录——混合分包装
检查结果
验证项目
可接收标准
验证批号
样品
性状
含量 有关物质
混合 均匀性
各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD
应≤1%。
前 中
后
含量RSD 前
中
后
含量RSD 前 中
后
含量RSD
%
%
%
附表12 成品检验结果汇总表
产品名称：³³³酯
批号 检验项目 性状 溶解度 鉴别1 鉴别2 鉴别3 鉴别4 晶型 氯化物 有关物质 备注 甲醇、乙腈、二 氯甲烷和乙酸乙酯 吡啶和二甲基甲酰胺 干燥失重 含量测定 微生物限度检查 汇总人： 日期： 复核人： 日期：
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