心血管病防治知识２０１３年 第９期 耜综述及其他张 房颤的药物治疗现状 单锋－葛敏 唐碧 （１、安徽省蚌埠医学院药学系，安徽蚌埠２３３００４； ２、安徽省蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽蚌埠２３３００４） 【摘要】 心房颤动的治疗包括药物治疗和非药物治疗，药物治疗目前仍是房颤治疗的主要方法，主要包括控 制心室率、复律、非抗心律失常、抗凝药物几大类，本文拟综述近年来房颤在临床上的药物治疗现状。 【关键词】房颤；药物治疗；抗凝 Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ＳＨＡＮ Ｆｅｎｇ ，ＧＥ Ｍｉｎ ，ＴＡＮＧ Ｂｉ （ｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ ２３３０３￣Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆＢｅｎｇｂｕ Ｍｅｄｉｏｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ ２３３００４，Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｉｒａｌ ｉｆｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｎｏｎ－ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｌｙ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔｅ，ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ，ｎｏｎ—ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ａｉｍｓ ｔｏ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｔｉａｌ ｆｒｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｔｉｒａｌ ｉｆｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ；Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ 心房颤动，简称房颤，是最常见的持续性心律失 血栓和发生栓塞，特别是快速房颤，更易诱发心衰， 因此迅速有效恢复窦性心律，，对缓解临床症状，防 止栓塞具有重大意义［２１。目前，控制心室率仍是房颤 治疗的基本措施，可保证心脏基本功能。 ２．１．１ Ｂ受体阻滞剂最有效、最常用和常常单独应 用的药物，可较好地控制静息和活动时的心室率。最 常，房颤总的发病率为１．０％，随着年龄增长房颤的发 生率不断增加，超过７０岁的老年人群的发病率可达 １０％￣１。目前房颤的治疗方法大致分为药物治疗与非 药物治疗。下面就房颤的药物治疗现状做一综述。 １定义 近Ｏｋｓｈａｎｓｋｖ对纳入ＡＦＦＫＭＭ试验心率控制组的 ２０２７例患者使用药物情况进行了分析，证实：Ｂ受体 阻滞剂ｆ加或不加地高辛）使患者总心率（休息和运动） 房颤（ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ。ＡＦ）是指规则有序的心房 电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是最严重的 心房电活动紊乱。心室律ｆ率１紊乱、心功能受损和心 房附壁血栓形成是房颤患者的主要病理生理特征。 目前，房颤的临床治疗主要包括电转复、药物治疗、 控制达到７０％提示Ｂ受体阻滞剂为控制心率最有效 的药物＿引。 ２．１．２二氢吡啶类钙拮抗剂 目前唯一证明能提高 生活质量和运动耐量作用的药物，可用于不适用Ｂ 射频消融治疗和外科迷宫手术治疗等。 受体阻断药患者的替代治疗。对睡眠、静息状态或运 动时的房颤均可有效控制心室率。 ２．１．３洋地黄类药物该类药物仅能控制静息或睡 眠中的心室率，可用于有心衰或静息生活方式的房 ２药物治疗 ２．１控制心室率药物 房颤时因心房内血流缓慢，涡流形成，极易形成 基金项目：安徽省自然科学基金，编号：ｌｏｏ４ｏ６ｏ６Ｑ４４。 心血管病防治知识颤患者，尤其老年病人效果较好。该类药物中应用于 房颤临床治疗的主要是地高辛，因为其治疗量和中 毒量较接近，故临床应用应慎重。 ２．２复律药物 复律是指恢复房颤心律为窦性心律，应根据病 情和房颤持续时间选择复律手段，复律治疗主要包 括药物治疗、射频消融治疗和外科手术治疗。其中药 物治疗最为常见，药物治疗主要应用的药物有胺碘 酮、伊布利特、普罗帕酮等。 ２．２．１胺碘酮胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药，为 多通道阻滞剂，可轻度阻断钠通道，可同时抑制慢快 延迟整流钾电流（Ｉｋｓ、Ｉｋｒ１，特别是开放状态的Ｉｋｓ，阻 滞Ｌ型钙通道，可延长心肌组织的动作电位及有效 不应期，抑制窦房结及房室结的功能，延长房室结区 传导，可以有效治疗心房颤动。另外胺碘酮还可非竞 争ｆ生阻断Ｏｔ受体和Ｂ受体，扩张冠状动脉增加其血 供，扩张外周动脉降低外周阻力，降低血压，减少心 肌氧耗。 近年胺碘酮在临床上的应用较为广泛，是最常 用的复律药物，效果较好，尤其是在维持窦性心律方 面，１年有效率可以达到６７．５％～７０．８％。目前，胺碘酮 与其他类型药物的联合应用用于房颤的防治在临床 上比较常见，研究表明 ，胺碘酮与血管紧张素Ⅱ受 体阻滞剂ｆＡＲＢ）联合应用于阵发性房颤的治疗效果 显著优于单用胺碘酮的疗效。通过两种药物的联合 应用，从不同机理预防房颤复发，可进一步控制心房 重构的趋势，缓解心房扩大的问题同。另有研究表明， 胺碘酮与洋地黄类药物联用时对房颤的复律及降低 心室率有协同作用，洋地黄类增强心肌收缩力，增加 心输出量，弥补了胺碘酮的不足，而抑制房室传导控 制心室率转复房颤方面则起协同作用，联合用药的 疗效较单一用药好。 ２．２．２伊布利特伊布利特属于Ⅲ类抗心律失常 药，药理作用为延长心肌细胞的动作电位，延长心房 和心室的不应期，发挥Ⅲ类抗心律失常药物的作用。 电压钳的研究表明，在纳摩尔浓度水平，伊布利特主 要通过激活缓慢内向电流（主要是钠电流），使ＣａＥ＋：￣Ｅ ２相平台期内流增多。易诱发早期后除极，显著延长 心房、心室有效不应期１９］。这与其他Ⅲ类抗心律失常 药物阻断外向钾电流的作用明显不同。该药对发作 时间为数周的心房颤动的复律效果较好，可用于普 罗帕酮或氟卡尼复律失败和复律过程再发心房颤动 的患者。 ２０１３年 第９期 ８３ ２．２－３普罗帕酮普罗帕酮为广谱高效膜抑制性抗 心律失常药，具有膜稳定作用及竞争陛Ｂ受体阻滞 作用，通过减慢心室率来改善血液动力学。由于其能 减慢旁路的传导，因此，对于预激综合征合并房颤的 患者，可优先考虑使用该药物治疗。 ２．３非抗心律失常的药物 目前有大量临床研究及报道证明，非抗心律失 常药物在房颤的治疗方面具有一定的作用。这类药 物主要包括：。肾素一血管紧张素一醛固酮系统抑制剂、 醛固酮受体拮抗剂、他汀类调脂药物、门冬氨酸钾镁 等【砌。 ２．３．１ 肾素一血管紧张素一醛固酮系统抑制剂房颤 可以引起心房电重构和结构重构，而重构的发生和 发展与肾素一血管紧张素一醛固酮系统（ＲＡＳ）激活及 心房细胞内钙超载密切相关。应用ＡＣＥＩ和ＡＲＢｓ阻 滞ＲＡＳ激活，降低心房肌血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ１含 量，阻止Ｃａ２龆负荷，有可能消除房颤形成的基质，而 成为药物防治房颤的有效方法【“】。目前，该类药物主 要与胺碘酮联合用药用于房颤的治疗。 ２．３．２醛固酮受体拮抗剂研究显示，醛固酮与器 官纤维化，尤其是心肌纤维化的发生、发展有密切联 系，而醛固酮受体拮抗剂可减少心力衰竭患者心脏 间质及血管周围纤维形成，抑制心房结构重构，改善 心删ｌ颐应性，减少心律失常发生。因其在阻止房颤心 房结构重构进程上可能发挥防治作用 。 ２．４抗凝药物 房颤是心源性脑卒中的主要危险因素，是房颤 致死、致残的主要原因之一，故抗栓治疗显得十分重 要，所以除非为孤立性房颤或存在禁忌，所有房颤患 者均应进行抗凝治疗。 ２．４．１华法林华法林属于双香豆素类抗凝药，竞 争性地拮抗维生素Ｋ的作用，具有良好的吸收率。回 顾性分析显示，华法林能将非瓣膜病性房颤患者的 脑卒中的发生率从４．５％下降到１．４％ｖ￣２。心房颤动患 者选用华法林进行抗凝治疗同安慰剂组比较使发生 血栓栓塞的危险ｌ生降低６ １％［１２］。因华法林可以增加出 血的危险性，但是多因素分析表明ＩＮＲ不超过２．５， 华法林应用于抗凝治疗仍然是安全和有效的。 ２．４．２阿司匹林阿司匹林对于房颤患者栓塞事件 的预防只有中等的保护作用，疗效不像华法林那样 可靠，但阿司匹林对伴有高血压和糖尿病的房颤患 者具有较好的保护作用。多数的相关研究表明阿司 匹林对于房颤的预防作用与其使用剂量密切相关， 心血管病防治知识２０１３年 第９期 疗目前仍是房颤治疗的主要方法，不同的药物从不 同的作用机制单一或协同治疗房颤，可有效地预防 ７５ｍｇ／ｄ无预防作用，一般推荐剂量为３２５ｍｇ／ｄ。 ２．４．３氯吡格雷氯吡格雷主要作用机制为选择性 地抑制ＡＤＰ与血小板受体的结合，抑制激活ＡＤＰ和 糖蛋白的复合物，从而抑制血小板的聚集。研究证明 氯吡格雷效果优于阿司匹林。 和治疗房颤的发生和发展。近年来，房颤的临床药物 治疗已取得了一定的进展，然而治疗房颤的药物和 方案还远达不到满意的地步。但随着科学的进步和 医学的发展，新的疗效显著、不良反应少的治疗房颤 ２．４．４肝素及低分子肝素肝素作为一种抗凝药 物，其通过影响丝氨酸蛋白酶抑制物可以抑制Ⅱａ、 ＩＸａ、Ｘ ａ等凝血因子，从而间接发挥抗凝作用｝ｌ３】。 的药物将会应用于临床；同时，也将会建立起更加完 善系统的治疗方案。 低分子肝素与肝素的作用机制区别在于肝素必 须同时与丝氨酸蛋白酶抑制物和凝血因子结合才能 发挥灭活凝血因子的作用，而低分子肝素丝氨酸蛋 白酶抑制物结合即可发挥作用。 ２．４．５直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ｘａ抑制剂 由于传统抗凝药物存在治疗窗狭窄、需要频繁监测 ＩＮＲ、药效易受其他因素（如食物、药物）的影响，达比 加群是一种新型抗凝剂，作用于凝血因子Ⅱａ，是第 二代直接凝血酶抑制剂，具有起效快、与药物及食物 之间相互作用少、无需监测ＩＮＲ等优点。达比加群结 合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋 白原裂解为纤维蛋白，进而阻断了凝血瀑布网络的 最后步骤及血栓的形成。其可直接结合于凝血酶的 活性部位，并进一步阻断凝血酶介导的纤维蛋白生 成、阻断凝血酶介导的血小板聚集作用㈣。达比加群 可从纤维蛋白凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗 凝作用【切，起到更好的抗凝作用。 利伐沙班是第１个口服直接凝血因子ｘａ抑制 剂，具有起效快、无需限制饮食和给药剂量个体差异 小等优点。其通过高度选择性和可竞争ｌ生来抑制游 离和结合的ｘａ因子以及凝血酶原的活性，以剂量一 依赖方式延长凝血酶原时间（Ｐｒｒ）和活化部分凝血活 酶时间（ＡＰｒｒｒ），不需要凝血酶的Ⅲ参与，便可有效抗 凝，但对血小板聚集无直接影响【圈。房颤预防血栓栓 塞试验（ＲＯＣＫＥＴ ＡＦ）００利伐沙班在非心脏瓣膜病性 的房颤患者中抗凝治疗Ⅲ期临床研究 ，结果显示， 与华法令控制ＩＮＲ（２～３）相比，利伐沙班２０ｍｇ／ｄ治疗 组的卒中和血栓发生率较低，严重出血的发生率相 似，提示在非瓣膜病性的房颤患者中利伐沙班的疗 效与华法令相当，且无需调整剂量，无需监￣ｉ］ＩＮＲ，有 望在临床替代华法林。但在药物过量应用引发出血 时，尚乏有效的对抗药物给予资料，是其不足之处。 ３展望 房颤是临床上最常见的心律失常之一，药物治 参考文献 ｌ１］Ｌｉ ＧＲ，Ｓｕｎ ＨＹ，Ｚｈａｎｇ ＸＨ，Ｃｈｅｎｇ ＬＣ，Ｃｈｉｕ ＳＷ，Ｔｓｅ ＨＦ，ＩＪａｕ ｃＰ． Ｏｍｅｇａ－３ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｏｕｔｗａｒｄ ａｎｄ ｕｌｔｒａ－ｒａｐｉｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｉｆｅｒ Ｋ＋ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ Ｎａ＋ｅｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｒｉａｌ 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Ａ，Ｗｉｊｅｙｓｕｎｄｅｒａ ＨＣ．Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｅｆｔ ａｔｒｉｌａ ａｐｐｅｎｄａｇｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ｄａｂｉｇａｔｒａｎ，ａｎｄ ｗａｒｆａｒｉｎ ｆｏｒ ｓｔｒｏｋｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ ａｔｉｒａｌ ｉｆｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３ Ｊｕｎ １８；１２７（２４）：２４１４—２３． ［１３］刘韬，秦牧，黄从新．心房颤动抗凝治疗药物研究的新进展［Ｊ】．医 学研究杂志，２０１２，４１（５）：１５． ［１４］田力，杨艳敏．新型口服抗凝药与心房颤动的抗凝治疗【ＪＪ．中国新 药杂志，２０１２，２１（１５）：１７５７． １５］ Ｇｏｎｇ ＩＹ，Ｋｉｍ ＲＢ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｄａｂｉｇａｔｒａｎ， ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，ａｎｄ ａｐｉｘａｂａｎ．Ｃａｎ Ｊ Ｃａｒｄｉｏ１．２０１３ Ｊｕｌ；２９（７ Ｓｕｐｐ１）： Ｓ２４—３３．