(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110452091 A(43)申请公布日 2019.11.15
(21)申请号 201910803961.9(22)申请日 2019.08.28
(71)申请人 山东新和成药业有限公司
地址 261108 山东省潍坊市滨海经济开发
区香江西二街01999号(72)发明人 马啸 于安德 李耀林 于明
宦关生 郝小雷 孙孝晖 李国庆 包新军 (74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公
司 37205
代理人 李江(51)Int.Cl.
C07C 29/09(2006.01)C07C 35/12(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页 附图1页
(54)发明名称
一种L-薄荷醇的制备方法(57)摘要
本发明提供一种L-薄荷醇的制备方法，所述制备方法，包括酯化、拆分、水解。本工艺优化拆分路线，采用熔融结晶的方式，连续化生产，避免了复杂的间歇结晶模式，减少了大量溶剂的使用，提高了工艺的拆分效率40%，降低能耗20%，提高了生产效率40%。本发明拆分工序不需要重结晶和冷冻结晶，同时提高芳香族l-薄荷酯的ee值达99%以上，芳香族D-薄荷酯的ee值达98%以上。本发明拆分工序芳香族D-薄荷酯的单程摩尔收率为50.25-50.75%，芳香族L-薄荷酯的单程摩尔收率为49.25-49.75%，适合工业化生产使用。
CN 110452091 ACN 110452091 A
权 利 要 求 书
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1.一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述制备方法，包括酯化、拆分、水解。2.根据权利要求1所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述拆分，熔融结晶器每2个为一组，每组包括一级熔融结晶器和二级熔融结晶器，加入芳香族D,L-薄荷酯，使得熔融结晶器处于溢流状态，降温至熔融温度，然后缓慢降温至结晶温度，在一级熔融结晶器中加入芳香族D-薄荷酯晶种，向二级熔融结晶器中加入芳香族L-薄荷酯晶种，保温，然后进行连续熔融结晶，拆分得到芳香族D-薄荷酯、芳香族L-薄荷酯。
3.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述的结晶器温度控制精度为0.1-0.5℃；所述结晶温度低于熔融温度1-10℃。
4.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述结晶温度低于熔融温度2-6℃；所述芳香族D-薄荷酯晶种的加入量为一级熔融结晶器内芳香族D,L-薄荷酯质量的0.05-0.15%；所述芳香族L-薄荷酯晶种的加入量为二级熔融结晶器内芳香族D,L-薄荷酯质量的0.05-0.15%。
5.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述连续熔融结晶，一级熔融结晶器出料经过过滤换热器后进入二级熔融结晶器，二级熔融结晶器经过过滤换热器出料进入出料罐，从出料罐返回原料槽，作为原料进入一级熔融结晶器，控制进料速度和出料速度维持结晶器内物料液位呈现溢流状态。
6.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述保温，时间为60-90min；所述芳香族D,L-薄荷酯，为苯甲酸D,L-薄荷酯、苯乙酸D,L-薄荷酯、对甲基苯甲酸D,L-薄荷酯。
7.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述熔融温度为45-55℃；所述结晶温度低于熔融温度2-4℃；温度上下波动不超过0.2℃。8.根据权利要求2所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述连续熔融结晶，一级熔融结晶器出料经过第一过滤换热器后进入二级熔融结晶器，二级熔融结晶器经过第二过滤换热器出料；当连续运行10h-12h后，切换一级熔融结晶器出料至第三过滤换热器，切换二级熔融结晶器出料至第四过滤换热器，继续连续熔融结晶；第一过滤换热器用芳香族D-薄荷酯冲洗晶体，第二过滤换热器用芳香族L-薄荷酯冲洗晶体，冲洗完毕后，升温溶解晶体后将其排出；给第一过滤换热器和第二过滤换热器降温，待一级熔融结晶器和二级熔融结晶器又连续运行10h-12h后，切换到第一过滤换热器和第二过滤换热器，不断重复出料操作，实现结晶连续化。
9.根据权利要求1所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述酯化，加入D,L-薄荷醇、芳香族甲酯、强酸性磺酸树脂，反应温度60-100℃，减压反应，反应生成芳香族D,L-薄荷酯；所述减压反应，压力为2000-10000pa，反应时间为5h；所述芳香族甲酯的摩尔数是D,L-薄荷醇摩尔数的1.2-5.5倍；所述的强酸性磺酸树脂与D,L-薄荷醇的质量比为5%-20%。
10.根据权利要求1所述的一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于：所述水解，强酸性树脂与芳香族D-薄荷酯或芳香族L-薄荷酯的质量比为3%-28%，甲醇与芳香族D-薄荷酯或芳香族L-薄荷酯的摩尔比为2-5:1；反应温度为60-100℃；反应增压进行，反应压力2-8bar。
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说 明 书
一种L-薄荷醇的制备方法
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技术领域
[0001]本发明涉及香料合成技术领域，具体涉及一种L-薄荷醇的制备方法。
背景技术
[0002]薄荷醇，学名为5-甲基-2-异丙基-环己醇，别称薄荷脑，为无色透明针状晶体；L-薄荷醇，又称左旋薄荷醇，熔点: 44℃，沸点: 216.4℃，比旋光度[α]d: =-48o；折光率：1.458；微溶于水，溶于环己烷、乙醇和苯等常规有机溶剂。带有轻快的甜的刺激气味，有很强的清凉作用；而右旋薄荷醇带有辛辣的刺激气味， 几乎没有清凉作用。因此具有广泛应用的基本是左旋薄荷醇，其在医药卫生、食品工业和日用精细化工品等方面可用作局部麻醉剂、化妆品、杀菌剂、香烟香料、清凉饮品和食品等。
[0003]由于合成L-薄荷醇具有很高的稳定性和较高的经济利益，合成L-薄荷醇近年来取得了较大的突破，关于合成L-薄荷醇的文献和报道非常多。
[0004]目前经过报道的并且已经工业化的工艺路线有以下几种：
（1）专利号为CN101932543A和US9988331B2种报道的，德国巴斯夫公司以柠檬醛作为原料，经过昂贵的贵金属手性催化剂的催化合成具有手性的香茅醛，香茅醛经过环化获得手性的异胡薄荷醇，通过结晶提纯异胡薄荷醇和催化氢化异胡薄荷醇而合成薄荷醇的方法。[0005]（2）日本高砂公司开发了一条以月桂烯为原料，与二乙基胺锂反应得到N,N-二乙基香叶基胺，然后通过手性催化剂（S）-BINAP-Rh的催化剂下得到香茅醛烯胺，在酸性条件下获得右旋香茅醛，在溴化锌的催化下环化得到异胡薄荷醇，最后催化加氢获得L-薄荷醇。[0006]巴斯夫和高砂使用手性催化剂进行不对称加氢时催化剂成本昂贵，工业化技术难度大，工业化以后催化剂容易失活和难以回收利用，从而导致生产成本较高。[0007]（3）德国德之馨开发的L-薄荷醇，该合成工艺以间甲酚为原料，通过烷基化得到百里香酚，催化加氢后获得混有异构体的DL薄荷醇，通过精馏将DL薄荷醇分离出来，然后通过酯交换合成DL-苯甲酸薄荷酯，加入单一的D或者L苯甲酸薄荷酯晶种，通过反复多次的选择性结晶制备出L-苯甲酸薄荷酯，随后水解获得纯净的L-薄荷醇。
[0008]使用苯甲酸薄荷酯的工艺的溶液结晶工艺拆分效果相对不高，单次拆分效率不高，需要反复多次拆分结晶，导致拆分结晶过程繁琐，导致生产效率下降和生产成本增加。[0009]其他专利中也有很多对于L-薄荷醇制备的描述如下：
CN103468779A中描述了一种以百里香酚为原料，通过钯型复合型贵金属催化剂的加氢反应得到薄荷醇混合物，精馏后的DL-薄荷醇经过与酰化试剂的酯化反应得到DL-薄荷酯，薄荷酯在水解酶为全细胞化的洋葱布克式菌的作用下进行水解得到L-薄荷醇。使用生物酶和微生物作为催化剂进行拆分或者进行不对称酯化和不对称水解的途径制备L-薄荷醇时，生物酶制备和发现困难，容易失活，成本更高。
[0010]专利号为CN105461516A的专利描述了一种直接以百里香酚为原料，经过加氢，酯交换获得苯甲酸DL-薄荷酯，通过优先结晶法对苯甲酸DL-薄荷酯进行拆分，获得苯甲酸L-薄荷酯和苯甲酸D-薄荷酯，D和L-薄荷酯分别经过水解后获得产品L-薄荷醇和D-薄荷醇，D-3
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薄荷醇和DL-薄荷醇馏分及DL-薄荷醇异构体混合物经过雷尼镍异构化之后，精馏后重复利用的工艺。相当于是对德之馨工艺的改进工艺。上述方法只是对德之馨工艺的优化，整个优先结晶法过程中仍需要大量的溶剂，溶剂回收也会消耗大量的能耗，而且结晶过程中溶剂中会残留大量的溶质，虽然可以回收但是影响工业化的产率；同时该方法需要经过拆分工序、重结晶工艺、冷冻结晶工序，拆分工序后的苯甲酸l-薄荷酯的ee值仅为80%。[0011]综上所述，目前L-薄荷醇的制备方法中，苯甲酸D，L-薄荷酯的拆分过程存在以下问题：溶剂用量大，回收能耗高，而且结晶过程中溶剂中会残留大量的溶质，虽然可以回收但是影响工业化的产率；单独拆分工序得到的苯甲酸L-薄荷酯的ee值较低，需要结合重结晶工序，才能提高苯甲酸L-薄荷酯的ee值。发明内容
[0012]针对上述现有技术的不足，本发明提供一种L-薄荷醇的制备方法，实现以下发明目的：
（1）结晶拆分以熔融结晶法进行，没有溶剂参与，更加高效环保，能耗更低；（2）不需要重结晶和冷冻结晶，同时提高芳香族L-薄荷酯的ee值；（3）提高拆分工序芳香族L-薄荷酯的收率，提高L-薄荷醇的收率，适合工业化生产使用。
[0013]本发明为实现上述发明目的所采用的技术方案是：
一种L-薄荷醇的制备方法，包括如下步骤：（1）芳香族D,L-薄荷酯的制备
在酯化反应釜中加入D,L-薄荷醇、芳香族甲酯、强酸性磺酸树脂，反应温度60-100℃，优选为80-100℃，减压反应，反应生成芳香族D,L-薄荷酯；反应完成后，过滤，滤液减压蒸馏分离未反应的D,L-薄荷醇和芳香族甲酯，回收套用；回收的芳香族D,L-薄荷酯进入结晶拆分工序。
[0014]所述减压反应，压力为2000-10000pa，反应时间为5h；
芳香族D,L-薄荷酯的摩尔收率为98.75-99.15%。[0015]所述芳香族甲酯的结构式为
R1，R2，R3，R4，R5指相互独立的为氢或C1-C5的烷基，n为0，1，2，3；优选为苯甲酸甲酯，苯乙酸甲酯，对甲基苯甲酸甲酯；
所述芳香族甲酯的摩尔数是D,L-薄荷醇摩尔数的1.2-5.5倍，优选为1.6-1.8倍；所述
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的强酸性磺酸树脂与D,L-薄荷醇的质量比为5%-20%。[0016]（2）芳香族D,L-薄荷酯的拆分
将芳香族D,L-薄荷酯进入到至少二级的熔融结晶器里，然后在一定温度下进行保温熔融结晶，在一级熔融结晶器内加入D-薄荷酯晶种，在二级熔融结晶器内加入L-薄荷酯晶种，当开始析晶时，开始连续进出料，一级熔融母液进入二级熔融结晶器，二级熔融结晶器的母液进入出料罐，从出料罐返回原料槽，作为原料进入一级熔融结晶器，实现连续化生产，控制进出料速度，维持结晶器的溢流状态。[0017]熔融结晶器的每2个为一组，根据产量可以选择合适的结晶器组数，每组中一级熔融结晶器和二级熔融结晶器分别对应D-薄荷酯和L-薄荷酯；所述的结晶器温度控制精度为0.1-0.5℃，每次结晶需要投入相应的晶种，结晶开始后不需要再次投入晶种，直到下次重新开车；结晶温度为低于单纯L-薄荷酯熔点1-10℃，优选为2-6℃；具体的温度根据不同的基团经过试验确定。[0018]进一步优选为：
向一级和二级熔融结晶器中加入芳香族D,L-薄荷酯，然后开启每个结晶器降温循环泵，通过外置换热器控制一级和二级熔融结晶器内温度为45-55℃，优选为50-55℃，然后缓慢降温2-4℃，维持降温后温度上下波动不超过0.2℃（可以通过大流量循环实现温度波动变小），分别在一级熔融结晶器中加入D晶种，向二级熔融结晶器中加入L晶种，继续保温60min-90min后，缓慢开启一级和二级熔融结晶器出料，一级熔融结晶器出料经过第一过滤换热器3后进入二级熔融结晶器，二级熔融结晶器经过第二过滤换热器4出料进入出料罐，控制出料速度同时开启一级熔融结晶器的进料，维持结晶器内物料液位，控制一定的进出料速度。当一级熔融结晶器和二级熔融结晶器连续运行10h-12h后，切换一级熔融结晶器出料至第三过滤换热器5，切换二级熔融结晶器出料至第四过滤换热器6，继续连续熔融结晶。第一过滤换热器3用D-薄荷酯冲洗晶体，第二过滤换热器4用L-薄荷酯冲洗晶体，冲洗完毕后，升温溶解晶体后将其排出至各自的储罐中，苯甲酸D-薄荷酯出料ee值可以达到98.0%以上，苯甲酸L-薄荷酯出料ee值可以达到99.0%以上。
[0019]给第一过滤换热器3和第二过滤换热器4降温，待一级熔融结晶器和二级熔融结晶器又连续运行10h-12h后，切换过滤器，不断重复出料操作，实现结晶连续化。[0020]备注：晶种在首次投料时加入，后期不需要再补加晶种，结晶操作在进行到一定的时间后需要全部升温溶解除掉晶垢后再重新降温结晶。[0021]3、芳香族L-薄荷酯水解
反应釜中加入芳香族L-薄荷酯和甲醇，强酸性磺酸树脂，加压反应，压力2-8bar，温度60-100℃，反应生成L-薄荷醇和芳香族甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇和生成的芳香族甲酯套回酯化步骤，L-薄荷醇经过精馏处理后为最终产品。[0022]4、芳香族D-薄荷酯水解
反应釜中加入芳香族D-薄荷酯和甲醇，强酸性磺酸树脂，加压反应，压力2-8bar，温度60-100℃，反应生成D薄荷醇和芳香族甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇和生成的芳香族甲酯套回酯化步骤，D-薄荷醇经过精馏处理后套用酯异构化。[0023]所述的步骤3和步骤4中，所述的强酸性磺酸树脂与薄荷酯的质量比为5%-28%，甲醇摩尔数与薄荷酯的摩尔数的比值为2-5:1；反应温度为60-100℃，优选为80-100℃，反应
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增压进行，反应压力2-8bar，优选为5-8bar。[0024]本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下有益效果：
本工艺优化拆分路线，采用熔融结晶的方式，连续化生产，避免了复杂的间歇结晶模式，减少了大量溶剂的使用，提高了工艺的拆分效率40%，降低能耗20%，提高了生产效率40%。
[0025]本发明拆分工序不需要重结晶和冷冻结晶，同时提高芳香族l-薄荷酯的ee值达98-99%以上，芳香族D-薄荷酯的ee值达97-98%以上。
[0026]本发明拆分工序芳香族D-薄荷酯的单程摩尔收率为50.25-50.75%，芳香族L-薄荷酯的单程摩尔收率为49.25-49.75%，适合工业化生产使用。附图说明
[0027]图1为本发明L-薄荷醇制备过程中拆分工序的流程图
其中，1-一级熔融结晶器，2-二级熔融结晶器，3-第一过滤换热器，4-第二过滤换热器，5-第三过滤换热器，6-第四过滤换热器。具体实施方式
[0028]以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。[0029]实施例1一种L-薄荷醇的制备工艺
包括以下步骤：（1）制备苯甲酸D,L-薄荷酯
向1000ml三口烧瓶中加入D,L-薄荷醇200.0g，苯甲酸甲酯300.0g，强酸性磺酸树脂10g-40g，对反应系统拉真空，控制真空度在2000pa-10000pa，控制反应温度在80℃，反应5h，真空下反应后的轻组分更有利于及时分离出去，大大加快反应的速度，过滤后滤液进入精馏系统，树脂回收套用；滤液减压精馏，分别获得回收甲醇，未反应完的苯甲酸甲酯，苯甲酸D,L-薄荷酯，此步摩尔收率情况见下表：
（2）拆分
如附图1所示，向一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2（每个结晶器体积为5L，刚好溢流）中分别加入苯甲酸D,L-薄荷酯各5L，然后开启每个结晶器降温循环泵，通过外置换热器控制一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2内温度为55℃，然后缓慢降温至51.6℃，维持温度上下波动不超过0.2℃（可以通过大流量循环实现温度波动变小），分别在一级熔融结晶器1中加入D晶种，向二级熔融结晶器2中加入L晶种。
[0030]所述D晶种加入量为一级熔融结晶器1内苯甲酸D,L-薄荷酯质量的0.1%；
所述L晶种加入量为二级熔融结晶器2内苯甲酸D,L-薄荷酯质量的0.1%；
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所述D晶种是苯甲酸D-薄荷酯；所述L晶种是苯甲酸L-薄荷酯；加入晶种后继续保温60min后，缓慢开启一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2出料，一级熔融结晶器1出料经过第一过滤换热器3后进入二级熔融结晶器2，二级熔融结晶器2经过第二过滤换热器4出料进入出料罐，从出料罐返回原料槽，作为原料进入一级熔融结晶器1，控制出料速度同时开启一级熔融结晶器1的进料，控制出料速度为50ml/min，控制进料速度维持结晶器内物料液位呈现溢流状态。
[0031]当一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2连续运行10h-12h后，切换一级熔融结晶器1出料至第三过滤换热器5，切换二级熔融结晶器2出料至第四过滤换热器6，继续连续熔融结晶。第一过滤换热器3用苯甲酸D-薄荷酯冲洗晶体，第二过滤换热器4用苯甲酸L-薄荷酯冲洗晶体，冲洗完毕后，升温溶解晶体后将其排出至各自的储罐中，苯甲酸D-薄荷酯出料ee值可以达到98.0%以上，苯甲酸L-薄荷酯出料ee值可以达到99.0%以上。[0032]给第一过滤换热器3和第二过滤换热器4降温，待一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2又连续运行10h-12h后，切换过滤器，不断重复出料操作，实现结晶连续化。[0033]备注：晶种在首次投料时加入，后期不需要再补加晶种，结晶操作在进行到700h后需要全部升温溶解除掉晶垢后再重新降温结晶。[0034]连续拆分工序，苯甲酸D-薄荷酯的单程摩尔收率为50.25%，苯甲酸L-薄荷酯的单程摩尔收率为49.75%。[0035]（3）苯甲酸L-薄荷酯的水解
向1000ml高压反应釜中加入苯甲酸L-薄荷酯260.0g和甲醇130.0g，强酸性磺酸树脂26.0g，加压反应，反应压力5.0bar，反应温度80℃，反应生成L薄荷醇和苯甲酸甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇96.0g和生成的苯甲酸甲酯135.1g，套回酯化步骤，L-薄荷醇153.8g，经过精馏处理后为最终产品，产品ee值可以达到99.0%以上。本步骤的摩尔收率为98.58%。[0036]（4）苯甲酸D-薄荷酯的水解
向1000ml高压反应釜中加入苯甲酸D- 薄荷酯260.0g和甲醇130.0g，强酸性磺酸树脂
26.0g，加压反应，反应压力5.0bar，反应温度80℃，反应生成D薄荷醇和芳香族甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇96.0g和生成的芳香族甲酯135.1g，套回酯化步骤，D-薄荷醇153.2g，经过精馏处理后为最终产品，产品ee值可以达到98.5%以上。本步骤的摩尔收率为98.18%。
[0037]D-薄荷醇可以直接经过异构化反应，制备得到L-薄荷醇，也可以经过下面的步骤（5），制备得到D,L-薄荷醇。[0038]（5）D-薄荷醇的异构化
在固定床中加入50gNi-B-Ce/SiO2非晶态合金催化剂，缓慢通入氮气，开启预热器和反应器的加热，升温到150℃，氮气吹扫0.5h，关闭氮气阀，打开氢气阀，缓慢通入氢气置换氮气，氢气流速为20ml/min，调节背压阀，维持系统压力3.0Mpa，开启柱塞泵，向反应系统中泵入D-薄荷醇与其他异构体的混合物，异构体来源于本步骤产生的异构体和D,L-薄荷醇制备过程产生的薄荷醇其他异构体，稳定生产期时D-薄荷醇：其他异构体=65:35（原料中D-薄荷醇质量分数0-100%都可以），进料流量为1ml/min，反应器温度稳定在120℃，离开反应器的
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反应产物在冷凝器中冷却，并在气液分离器中与氢气分离，获得D,L-薄荷醇和其他异构体的混合物；经气相检测混合物中D,L-薄荷醇占65.0-66.0%，其他异构体占34-35%。[0039]将上述混合物600.0g，加入到三口烧瓶中，进行减压精馏，减压精馏获得D,L-薄荷醇388.1g，其他异构体208.1g；本步骤D,L-薄荷醇的摩尔收率为99.5%。[0040]D,L-薄荷醇可以重新用于上述制备苯甲酸D,L-薄荷酯。[0041]上述步骤（1）所述D,L-薄荷醇，采取现有技术制备，具体的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备D,L-异胡薄荷醇向1000ml三口烧瓶中，加入负载型催化剂（催化剂中钛组成的负载量占催化剂总量的0.1-20%，助催化剂负载量占催化剂总质量的0.01-5.0%）50g，溶剂甲苯200g，0℃下滴加100g香茅醛，滴加时间控制在120min，滴加完毕保温反应10h，过滤回收催化剂，滤液收集298.3g，转移至下一工序，回收催化剂50.2g套用。气相色谱检测本步的转化率为99.2%，D,L-异胡薄荷醇选择性为98.35%。[0042]（2）制备D,L-薄荷醇
在1000ml高压釜中，加入上一工序的滤液298.3g和雷尼镍催化剂2.5g，氮气置换三次，氢气置换三次，给反应釜冲压至1.5Mpa，升温至70℃，反应5h，反应D,L-薄荷醇的选择性为98.20%，氢化生成D,L-薄荷醇97.96%，D,L-异薄荷醇1.26%，其他异构体低于0.5%。[0043]压出反应液进行减压精馏，分别获得回收甲苯195.6g，D,L-薄荷醇94.85g，薄荷醇其他异构体4.62g，本次环化氢化两步的摩尔收率的98.19%。[0044]实施例2一种L-薄荷醇的制备工艺
包括以下步骤：（1）制备苯乙酸D,L-薄荷酯
向1000ml三口烧瓶中加入D,L-薄荷醇200.0g，苯乙酸甲酯330.0g，强酸性磺酸树脂10-40g，对反应系统拉真空，控制真空度在2000pa-10000pa，控制反应温度在100℃，反应5h，真空下反应后的轻组分更有利于及时分离出去，大大加快反应的速度，过滤后滤液进入精馏系统，树脂回收套用；滤液减压精馏，分别获得甲醇，未反应完的苯乙酸甲酯，苯乙酸D,L-薄荷酯，此步实际摩尔收率见下表：
（2）拆分
如附图1所示，向一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2（每个结晶器体积为5L，刚好溢流）中加入苯乙酸D,L-薄荷酯10L，然后开启每个结晶器降温循环泵，通过外置换热器控制一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2内温度为50℃，然后缓慢降温至47.3℃，维持温度上下波动不超过0.2℃（可以通过大流量循环实现温度波动变小），分别在一级熔融结晶器1中加入D晶种，向二级熔融结晶器2中加入L晶种。
[0045]所述D晶种加入量为一级熔融结晶器1内苯乙酸D,L-薄荷酯质量的0.15%；
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所述L晶种加入量为二级熔融结晶器2内苯乙酸D,L-薄荷酯质量的0.15%；所述D晶种是苯乙酸D-薄荷酯；所述L晶种是苯乙酸L-薄荷酯；加入晶种后继续保温70min后，缓慢开启一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2出料，一级熔融结晶器1出料经过第一过滤换热器3后进入二级熔融结晶器2，二级熔融结晶器2经过第二过滤换热器4出料进入出料罐，从出料罐返回原料槽，作为原料进入一级熔融结晶器1，控制出料速度同时开启一级熔融结晶器1的进料，控制出料速度为50ml/min，控制进料速度维持结晶器内物料液位呈现溢流状态。
[0046]当一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2连续运行8h-10h后，切换一级熔融结晶器1出料至第三过滤换热器5，切换二级熔融结晶器2出料至第四过滤换热器6，继续连续熔融结晶。第一过滤换热器3用苯乙酸D-薄荷酯冲洗晶体，第二过滤换热器4用苯乙酸L-薄荷酯冲洗晶体，冲洗完毕后，升温溶解晶体后将其排出至各自的储罐中，苯乙酸D-薄荷酯出料ee值可以达到97.0%以上，苯乙酸L-薄荷酯出料ee值可以达到98.0%以上。[0047]给第一过滤换热器3和第二过滤换热器4降温，待一级熔融结晶器1和二级熔融结晶器2又连续运行8h-10h后，切换过滤器，不断重复出料操作，实现结晶连续化。[0048]备注：晶种在首次投料时加入，后期不需要再补加晶种，结晶操作在进行到700h后需要全部升温溶解除掉晶垢后再重新降温结晶。[0049]连续拆分工序，苯乙酸D-薄荷酯的单程摩尔收率为50.75%，苯乙酸L-薄荷酯的单程摩尔收率为49.25%。[0050]（3）苯乙酸L-薄荷酯的水解
向1000ml高压反应釜中加入苯乙酸L-薄荷酯274.0g和甲醇130.0g，强酸性磺酸树脂25.0g，加压反应，反应压力8.0bar，反应温度100℃，反应生成L薄荷醇和苯乙酸甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇95.1g和生成的苯乙酸甲酯145.8g，套回酯化步骤，L-薄荷醇152.2g，经过精馏处理后为最终产品，产品ee值可以达到99.0%以上。本步骤的摩尔收率为97.58%。[0051]（4）苯乙酸D-薄荷酯的水解
向1000ml高压反应釜中加入苯乙酸D-薄荷酯274.0g和甲醇130.0g，强酸性磺酸树脂20.0g，加压反应，反应压力8.0bar，反应温度100℃，反应生成D薄荷醇和苯乙酸甲酯，反应完成后过滤，滤液精馏回收过量甲醇94.8g和生成的苯乙酸甲酯143.9g，套回酯化步骤，D-薄荷醇153.2g，经过精馏处理后为最终产品，产品ee值可以达到98.5%以上。本步骤的摩尔收率为98.18%。
[0052]D-薄荷醇可以直接经过异构化反应，制备得到L-薄荷醇，也可以经过下面的步骤（5），制备得到D,L-薄荷醇。[0053]（5）D-薄荷醇的异构化
在固定床中加入50gNi-B-Ce/SiO2非晶态合金催化剂，缓慢通入氮气，开启预热器和反应器的加热，升温到150℃，氮气吹扫0.5h，关闭氮气阀，打开氢气阀，缓慢通入氢气置换氮气，氢气流速为15ml/min，调节背压阀，维持系统压力2.0Mpa，开启柱塞泵，向反应系统中泵入D-薄荷醇与其他异构体的混合物，异构体来源于本步骤产生的异构体和第（2）步产生的异构体，稳定生产期时D-薄荷醇：其他异构体=65:35（原料中D-薄荷醇质量分数0-100%都可
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以），进料流量为1.3ml/min，反应器温度稳定在180℃，离开反应器的反应产物在冷凝器中冷却，并在气液分离器中与氢气分离，获得D,L-薄荷醇和其他异构体的混合物；经气相检测混合物中D,L-薄荷醇占60.0-63.0%，其他异构体占37-40%。[0054]将上述混合物600.0g，加入到三口烧瓶中，进行减压精馏，减压精馏获得D,L-薄荷醇344.8g，其他异构体245.1g；本步骤D,L-薄荷醇的摩尔收率为98.3%。[0055]D,L-薄荷醇可以重新用于上述制备苯甲酸D,L-薄荷酯。[0056]上述步骤（1）所述中D,L-薄荷醇，采用现有技术制备得到，具体的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备D,L-异胡薄荷醇向1000ml三口烧瓶中，加入负载型催化剂（催化剂中钛组成的负载量占催化剂总量的0.1-20%，助催化剂负载量占催化剂总质量的0.01-5.0%）50g，溶剂石油醚200g，0℃下滴加100g香茅醛，滴加时间控制在120min，滴加完毕保温反应10h，过滤回收催化剂，滤液收集295.3g，转移至下一工序，回收催化剂50.0g套用。气相色谱检测本步的转化率为99.0%，D,L-异胡薄荷醇选择性为98.75%。[0057]（2）制备D,L-薄荷醇
在1000ml高压釜中，加入上一工序的滤液295.3g和雷尼镍催化剂3.0g，氮气置换三次，氢气置换三次，给反应釜冲压至1.5Mpa，升温至70℃，反应4.5h，反应D,L-薄荷醇的选择性为97.80%，气相检测氢化生成D,L-薄荷醇96.27%，D,L-异薄荷醇1.26%，其他异构体低于0.5%。
[0058]压出反应液进行减压精馏，分别获得回收甲苯193.6g，D,L-薄荷醇94.35g，薄荷醇其他异构体4.93g，本次环化氢化两步的摩尔收率的98.00%。[0059]最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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