维普资讯 http://www.cqvip.com 第１３卷第８期 中医药导报 ２００７年８月 ＶｏＩ＿１３ Ｎｏ．８ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＴＣＭ Ａｕｇｕｓｔ．２００７ 清开灵泡腾颗粒的研制 Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ Ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ Ｇｒａｎｕｌｅｓ 欧艳 ，蒋海军 ，刘旭桃 ，肖方青 （１．长沙市中心医院，湖南长沙４１０００４；２．湖南医药工业研究所，湖南 长沙４１００１４） ［摘要］ 目的：研制清开灵泡腾颗粒。方法：以酒石酸、碳酸氢钠为泡腾剂，采用聚乙二醇包裹碳酸氢钠，并用此工艺制 成清开灵泡腾颗粒。结果：利用该工艺制备的清开灵泡腾颗粒，质量稳定。结论：本制剂工艺简便，质量可控，适宜于ｘ－，．１ｋ４￣生 产。 ［关键词］ 清开灵泡腾颗粒；聚乙二醇；制备 ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ ｅｆｅｒｖｅｓｃｅ ｇｒａｎｕ￣ｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｂａｋｉｎｇ ｓｏｄａ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｆｆｅｒ－ ｖｅｓｃｅｎｔ，ｍａｅｒｏｇｏｌ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｗｒａｐ ｕｐ ｂａｋｉｎｇ ｓｏｄａ，ｕｓｉｎｇ ｔｈｉｓ ｔ￣ｈｎｄｏｇｙ ｐｒｅｐａｒｅｓ ｏｕｔ Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ ｅｆｅｒｖｅｓｃｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｗａｓ ｓｔａ￣ｅ ｂｙ ｔｈｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ、Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｓ ｓｉｍｐ￣，ａｎｄ ｉｔｓ ｑｕａｌｉｔｙ ｃａｎ ｂｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ＳＯ ｉｔ ｉｓ ｆｉｔ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ；Ｍａｃｒｏｇｏｌ；Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ［中图分类号］Ｒ９４４．２ ７［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７２－９５１Ｘ（２００７）０８—００８７－０２ 泡腾颗粒是以泡腾物料为崩解剂制成的一种颗粒剂，投 １．３试剂聚乙二醇６０００（ＧＰＥ６０００）（天津天成制药有限 入水中会产生大量的气泡，并在较短时间内溶解，具有药物 公司）、酒石酸（杭州金田化工有限公司）、碳酸氢钠（上海虹 起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点，特别适用于儿 光化工厂）、甜菊苷（南京青泽医药科技发展有限公司）、糊 童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者，可提高药品的疗效。 精（山东聊城阿华制药有限公司）、乙醇（长沙市化学试剂玻 清开灵泡腾颗粒是在临床广泛使用的传统名方“温病三宝” 璃仪器有限公司）。 之一的“安宫牛黄丸”的基础上，开发研制的纯中药新制剂。 ２方法与结果 具有清热解毒、镇静安神、化痰通络、祛瘀醒脑、防治肝炎之 ２．１工艺流程 功效，用于外感风热时毒、火毒内盛所致高热不退、烦躁不 ２．１．１将板蓝根、栀子加（４、３）倍量的水煎煮两次，第１次 安、咽喉肿痛、舌质红绛、苔黄、脉数者；及上呼吸道感染，病 １．５ ｈ，第２次１ ｈ，分次滤过，合并滤液，浓缩至相对密度１．１２ 毒性感冒，急性扁桃体炎，急性咽炎，急性气管炎，高热等症。 —１．１６（８Ｏ℃）的清膏。 本研究通过对清开灵泡腾颗粒制备工艺、质量评定和稳定性 ２．１．２加入金银花提取物使之溶解，放冷，搅拌下缓缓加入 实验考察，证明本制剂工艺合理，产品质量稳定，操作方便， 乙醇，使含醇量达６０％，充分搅拌，静置２４ ｈ，分取上清液，沉 适宜于工业化生产，是质量可靠的重要现代化制剂。 淀加６０％乙醇适量，充分搅拌，静置１２ ｈ，分取上清液，合并 １仪器与试药 二次上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度１．３６—１．４Ｏ（６Ｏ一 １．１ 实验仪器ＺＮ一２００Ａ高速粉碎机（中南制药机械厂）； ６５℃）的清膏。 真空干燥箱（上海市实验仪器厂）；ＤＥＬＴＡ一３２０ｐＨ计（梅特 ２．１．３取水牛角粉，在搅拌下缓缓加入８倍量２ ｍｏｌ／Ｌ氢氧 勒一托利公司）；ＡＥＧ一２２０电子天平（日本岛津）；ＨＨ—Ｗ 化钡溶液中，加热至沸，不断搅拌并保持微沸６—７ ｈ，随时补 三用恒温水箱（江苏金坛医疗仪器厂）；ＫＮＡＵＥＲ高效液相 加失去的水分，趁热滤过，残渣用少量热水洗涤两次，洗涤液 色谱仪及自动进样器，Ｋ一２５０１紫外检测器，Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ，。柱 与滤液合并，备用。 （４．６ ｍｍｘ２５０ｍｍ，５ ｍ）。 ２．１．４取珍珠母粉，在搅拌下慢慢加入到８倍量的２ ｍｏｌ／Ｌ １．２药品清开灵泡腾颗粒所用药材：胆酸、栀子、水牛角 硫酸溶液中，加热至沸，并保持微沸６—７ ｈ，随时补加失去的 粉、黄芩苷、板蓝根、金银花提取物、猪去氧胆酸、珍珠母粉 水分，趁热滤过，滤渣用少量热水洗涤两次，洗液与滤液合 等。其中栀子、板蓝根、水牛角粉、珍珠母粉均购自于湖南省 并，放冷后有白色针状结晶析出，滤过，除去结晶物（ＣａＳＯ ）， 药材公司；黄芩苷购自绵阳高新区东方源生物科技有限公 在温热条件下缓缓搅拌加到水牛角水解液中，全部加完后再 司；猪去氧胆酸、胆酸购自广东省汕头市澄海区民康生化厂。 补加适量固体氢氧化钡调ｐＨ值至４，放置，使沉淀完全，滤 ８７ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第ｌ３卷第８期 中医药导报 ２００７年８月 Ｖｏ１．１３ Ｎｏ．８ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＴＣＭ Ａｕｇｕｓｔ．２００７ 过，滤液浓缩至相当于原料量的２—３倍，放冷，用２０％的氢 温为１５～２５℃，迅速产生二氧化碳气体并呈泡腾状，５ ｒａｉｎ 氧化钠调ｐＨ值至７，冷藏２４ ｈ，滤过，滤液浓缩至相对密度 内颗粒全部溶化。质量评价结果。（见表２） １．３６～１ ４０（６０～６５℃测）的清膏。 表２质量评价结果 ２．１．５合并上述清膏，加入黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸细粉 批号 溶化性 总氮量（ｍｇ／袋）含量（ｒａｇ／袋） 及糊精适量，真空干燥（６０ ４－５）℃，粉碎成细粉，备用。 ２．１．６将聚乙二醇６０００加热熔融后，加入碳酸氢钠，搅拌 均匀，冷却后，粉碎成细粉（过８０目筛）。 ２．１．７另将酒石酸、甜菊苷分别过８０目筛，混匀。 ２．１．８将上述各种药粉及辅料粉混合均匀，乙醇制软材，１６ 目筛制颗粒，湿颗粒５０℃干燥，整粒，经含量测定合格后分 ２．３．４总氮量取本品粉末０．５ ｇ，精密称定，照中国药典 装成５ ｇ／包即得。 ２００５年版一部附录ⅨＬ氮测定法（第二法）进行测定，本品 ２．２工艺优化 每袋含氮量不得少于６．０ ｍｇ。 ２．２．１正交实验设计经查阅有关文献 “ 和预实验，影 ２．３．５其他应符合《中国药典》一部（２００５年版）颗粒剂 响泡腾颗粒稳定性的因素主要为赋形剂，因此设计正交实 项下有关的各项规定。 验，优选泡腾片中基质（聚乙二醇６０００）的使用方法及泡腾 ２．３．６含量测定照高效液相色谱法（《中国药典））２００５年 剂（碳酸氢钠、酒石酸）的最佳配比，选用 （３ ）表进行实 版一部附录ＶＩ Ｄ）测定。色谱条件与系统适应性试验：用十 验。（见表１） 八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水一冰醋酸（４５：５５ 表１ 清开灵泡腾颗粒正交实验因素水平表 ：１）为流动相；检测波长为２７４ ｎｉｎ。理论板数按黄芩苷峰计 算应不低于１５００。对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品 １０ ｍｇ，精密称定，置１００ ｍｌ量瓶中，加５０％甲醇溶液使溶 解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取５ ｍｌ，置１０ ｍ１量瓶中，加 ５０％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得（每ｌｌｌｌ中含黄芩苷 ０．０５ ｍｇ）。供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品１０ 袋，研细，取约２．０ ｇ，精密称定，置１００ ｍｌ烧杯中，加入热水 ４０ ｍ１，待完全泡腾后，放冷，加入甲醇４０ ｌｌｌｌ，混匀，移置１００ ｍ１量瓶中，超声处理１５ ｒａｉｎ使溶解，并用５０％甲醇溶液稀释 以泡腾时间为指标对正交结果进行分析，结果清开灵泡 腾颗粒最佳生产工艺为Ａ２ Ｂ Ｃ。。试生产，对小样进行考察， 至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法：分别精密吸取 以泡腾时间、含量为质控指标，结果均符合规定。 对照品溶液和供试品溶液各１０ ，注入液相色谱仪，测定， 即得。本品每袋含黄芩苷不得少于１８．０ ｍｇ。 ２．３质量评价 ２．３．１ 成品性状 本品为褐色颗粒，溶于水呈棕色澄清溶 ２．４稳定性试验根据实验确定的工艺，制备３批产品（每 批１００００袋），采用复合膜包装，室温条件下放置，分别于第 液。 ０、１、３、６、１２月定期取样，如上法测定各项评价指标进行稳定 ２．３．２水分照水分测定法（《中国药典））２００５年版一部附 录ⅨＨ）测定，不得过６．０％。 性考查。（见表３） ２．３．３溶化性取本品１袋，置盛有２００ ｍｌ水的烧杯中，水 表３稳定性试验结果 （下转９２页） ８８ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第１３卷第８期 中医药导报 ２００７年８月 Ｖｏ１．１３ Ｎｏ．８ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＴＣＭ Ａｕｇｕｓｔ．２００７ 血的作用。由此可见，大黄炭用于止血是有科学根据的。在 科学技术提高其技术及质量，将有更广阔的市场。 泻心汤（《金匮要略》）中，大黄炭用于血热妄行的出血证。 从不良反应来看，生品大黄苦寒败胃，是由于它对于消 参考文献： 化酶的抑制引起的。在试管内近似胃肠道的生理条件下，生 ［１］叶定江．中药炮制学［Ｍ］．上海：上海科学技术出版社， 大黄对胰蛋白酶胰淀粉酶有明显的抑制作用，而酒大黄只对 １９９８：１７０ 胰淀粉酶抑制最强，熟大黄对胰蛋白酶胰淀粉酶均无影响； ［２］祁红．大黄素抗炎作用［Ｊ］．中草药，１９９９，３０（７）：５２２— 另外，生品大黄通过结合型蒽醌使胃畅平滑肌的活动加强， ５２３ 促进胃畅动力。而炮制品使结合型蒽醌减少，使胃肠道刺激 ［３］黄政德，蒋孟良，易延逵，等．大黄对大鼠血小板功能及抗 也减小［５］。从这两方面看，炮制品达到了缓和消除不良反应 凝血作用研究［Ｊ］．中成药，２００１，２３（５）：３４１—３４３ 的作用。 ［４］王孝涛．中药大黄炮制研究进展［Ｊ］．时珍国药研究， 综上所述，生大黄经过不同的方法炮制后，由于其受热 １９９６，４２（９）：３７８ 情况的不同，其药效发生了一系列的改变，原有的攻下作用 ［５］高晓山．大黄炮制品的临床应用［Ｊ］．中药通报，１９８２，６ 变为温和的缓下．或者更偏向于清热解毒及凉血止血等等， （５）：２１ 扩大了原有的治疗范围。同时，经过炮制，其对胃肠道的刺 （收稿日期：２００６—１２—１７编辑：李海洋） 激作用较生品有所下降。大黄的炮制源远流长，如利用现代 经性状、水分、溶化性、总氮量、含量等多方面考核，在考 察期内，采用本工艺生产的成品均符合质量标准的要求，各 参考文献： 项指标与第。月相比较无显著性差异，证明此工艺切实可 ［１］周文孝．聚乙二醇在剂型优化中的应用［Ｊ］．中国药学杂 行。 志，１９９５，３０（１２）：７１３ ３讨 论 ［２３田秀峰，边宝林．中药泡腾片及工艺研究进展［Ｊ］．中国中 传统泡腾颗粒制剂方法是将酸源与二氧化碳源采用分 药杂志，２００４，２９（７）：６２４ 步制粒的方法隔离，普遍存在泡腾颗粒引湿失效的问题。本 ［３］温文清．中药泡腾片的工艺研究［Ｊ］．中成药，１９９２。１４ 制剂工艺参考文献方法Ｉｓ，ｎ］采用了ＰＥＧ６０００包合碳酸氢钠， （５）：６ 有效地隔离酸源与二氧化碳源，使泡腾剂发挥最佳效果，有 ［４］徐莲英，侯世祥．中药制药工艺技术解析［Ｍ］．北京：人民 利于制剂的稳定。 卫生出版社。２００３：１２７ 制剂中以甜菊苷代替传统的蔗糖和甜蜜素作矫味剂，既 ［５］牟镭，刘莉，周淑敏．清开灵泡腾片工艺研究［Ｊ］．黑龙江 降低了泡腾颗粒的吸湿性，又保证了良好的口感，同时避免 医药。２０００，１３（６）：３４１ 了使用其它甜精类易产生的体内积累效应。 ［６］俞加林，刘莉，孙湘莉，等．清开灵泡腾片制备工艺的研究 质量评价，经稳定性试验证明，清开灵泡腾颗粒剂稳定 ［Ｊ］．中成药，２００１。２３（８）：５５９ 性好，各项指标无显著改变。本品制备虽然简便，但需注意 （收稿日期：２００７一Ｏ１—２５编辑：朱民） 包装的密闭防潮和生产、贮存场所的湿度控制，以保证成品 的质量和稳定性。 ９２