Ｃ ｈｉｎｅｓｅ ＪｏｕｒｎａＩ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） ■■■——■■■■—■■■■—■■■■■■■■■■■■—■■■■■■■■■—■■■■■—■■辱■■霸■霸母辫朔鼎 帮册姆 卿 帮 蹦 蛐 转删 ＃｜ ０ 一 一一一…一一一一～一～一一一一… 。 ｉ｜ 抗 缀 贪纛舶 抗体 痔皂身免疫 的 臻硪究 ｉ ｜ 薯 ｊ 汪汀，林碧蓉，马英 （三生国健药业（上海）股份有限公司，上海２０１２０３） ［摘要］ ＩＬ．１７作为Ｔｈｌ７细胞的主要效应因子，在炎症反应的发生及发展过程中具有重要作用。Ｔｈｌ７ 和ＩＬ一１７的发现及其在炎症反应中的致病机制的研究，为自身免疫性疾病尤其是银屑病提供了新的治疗策 略。本文就目前国际上针对ＩＬ．１７信号通路的治疗药物的主要适应证及临床研究进展进行了综述，重点阐 述了ｓｅｅｕｋｉｎｕｍａｂ，ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ，ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ３个药物在临床治疗作用上的表现。 ［关键词］ 抗白细胞介素一１７抗体；银屑病；银屑病关节炎；强直性脊柱炎 ［中图分类号］ Ｒ９８６ ［文献标志码］Ａ ［文章编号］１００３—３７３４（２０１６）２２—２５３１—０６ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａｎｔｉ．ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１７ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ＷＡＮＧ Ｔｉｎｇ，ＬＩＮ Ｂｉ—ｒｏｎｇ，ＭＡ Ｙｉｎｇ （Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｇｕｏｊｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０ １ ２０３，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ７（ＩＬ－１ ７）ａｓ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｆｆｅｅｔｏｒ ｏｆ Ｔｈ ｌ ７ ｃｅｌｌｓ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ ｆｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｌ７ ｃｅｌｌｓ／ＩＬ一１７ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ａ ｎｅｗ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ， ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ＩＬ－１ ７ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｄｒｕｇｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ，ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ａｎｄ ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎｄ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ａｎｔｉ－ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１７ ａｎｔｉｂｏｄｙ；ｐｓｏｒｉａｓｉｓ；ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ 银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，成年人 Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ＠，代号ＡＩＮ４５７）是诺华 群总体发病率为２％～４％。斑块状银屑病是该疾 制药公司研发的全球第一个全人源ＩｇＧ１Ｋ抗ＩＬ一 病最常见的发病形式之一，约占所有病例的８０％～ １７Ａ单克隆抗体。２０１５年１月获得ＦＤＡ批准用于 ９０％…。近年来，用于治疗斑块状银屑病的靶向生 成人中重度斑块状银屑病的治疗，推荐在０，１，２，３， 物制剂为患者带来了良好临床获益，主要包括肿瘤 ４周分别给予３００ ｍｇ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ皮下给药，之后每 坏死因子（ＴＮＦ）阻断剂ａｄａｌｉｍｕｍａｂ，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，ｉｎ． ４周给予３００ ｍｇ维持治疗１次。２０１６年１月成人活 ｌｆｉｘｉｍａｂ，抗ＩＬ一１２／２３抗体ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ。但是，多达 动性银屑病关节炎以及成人活动性强直性脊柱炎两 １／３的中重度银屑病患者使用现有生物制剂治疗失 项新适应证获得ＦＤＡ批准，推荐在０，１，２，３，４周分别 败，这种现象被称为生物制剂疲劳现象 。而抗ＩＬ． 给予１５０ ｍｇ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ，之后每４周给予１５０ ｍｇ维 １７抗体药物的出现为ＴＮＦ阻断剂无治疗响应的患 持治疗１次，或者１５０ ｍｇ起始剂量每４周皮下给药１ 者提供了更多选择。 次。诺华公司同时推出了ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ无菌冻干粉针 和注射液２种剂型，其中注射液有预充针和自动注射 ［作者简介］ 汪汀，女，硕士，工程师，主要从事生物技术药物注册工 笔２种包装，每支有效成分含量均为１５０ ｍｇ。 作。联系电话：（０２１）６０９７００９９—８２３７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｉｎｇ．ｗａｎｇ＠ｃｐ西一ｐｈａｒｍ． ＣＯＢ。林碧蓉，女，硕士，高级工程师，主要从事生物技术药物注册工 Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ（Ｔａｈｚ＠，代号ＬＹ２４３９８２１）是礼来公 作。联系电话：（０２１）６０７５６５７２，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｎｂｒ＠ｃｐｇｊ—ｐｈａｒｍ．ｔｏｍ。 司研发的靶向结合ＩＬ一１７Ａ的人源化ＩｇＧ４单克隆抗 ［通讯作者］ 马英，女，硕士，高级工程师，主要从事生物技术药物注 体。于２０１６年３月获得ＦＤＡ批准用于斑块状银屑 册工作。联系电话：（０２１）５８５５８７８３，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｙ＠ｃｐｇｊ－ｐｈａｒｍ．ｃｏｍ。 病的治疗，推荐起始剂量１６０ ｍｇ，随后１６０ ｍｇ每２ ２５３１ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） 周皮下给药１次至１２周，之后８０ ｍｇ每４周给药１ 次维持治疗。Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ有预充针和自动注射笔２ 种包装形式的注射液获得批准，规格为１ ｍＬ：８０ ｍｇ。 １ 抗ＩＬ－１７抗体药物作用机制及研发概况 及安全性¨ 。迄今为止，已有６个ＩＬ一１７细胞因子 家族成员被发现，分别为：ＩＬ一１７Ａ～ＩＬ－１７Ｆ。其中 ＩＬ．１７Ａ是ＩＬ．１７家族的原型，ＩＬ一１７Ｆ与ＩＬ一１７Ａ具有 最高的同源性（约５０％），ＩＬ－１７Ａ，ＩＬ－１７Ｅ以及ＩＬ一 ＩＬ．１７是Ｔ细胞诱导的炎症反应的早期启动因 子，可以通过促进炎症细胞因子的释放来放大炎症 反应。ＩＬ一１７的产生和激活受ＩＬ－２３影响 。在银 屑病患者受损皮肤处ＩＬ—ｌ７和ＴＮＦ的浓度显著高于 非受损皮肤或健康人皮肤¨’ 。研究表明，ＩＬ一１７抑 制剂在ＴＮＦ抑制剂难治的银屑病患者体内仍能够 发挥疗效，且较ＩＬ一１２／２３抑制剂具有更好的专属性 １７Ｆ是重要的促炎症细胞因子，在抵抗外部细菌、真 菌感染的宿主防御和各种自身免疫性疾病的发病中 发挥着重要作用 。因此，针对ＩＬ・１７在自身免疫 疾病中致病机制的探索，为自身免疫性疾病尤其是 银屑病和银屑病关节炎提供了新的治疗策略。 除已上市的２个抗ＩＬ １７抗体药物外，其他在 研药物参见表１。 表１抗ＩＬ．１７抗体药物国际研发概况… ａ：信息主要来自ＦＤＡ官网（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／）、临床试验信息登记网站（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ ｇｏｖ）、国家食品药品监督管理总局网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ ｓｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／）及参考文献１。 厂 Ｖ２５３２ ｉ中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 Ｃｈｉｎｅｓｅ］ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄ ｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） ２ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ２．１．２用于治疗斑块状银屑病的Ⅲ期临床研究 ２．１斑块状银屑病 ＥＲＡＳＵＲＥ（Ａ２３０２，ＮＣＴ０１３６５４５５）试验是一项随机、 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ用于斑块状银屑病的安全性和有 双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，用于证明 效性研究是基于４项剂量探索的Ⅱ期临床研究，４ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ冻干粉针用于中重度斑块状银屑病１２ 项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究以及２项用于证明不 周治疗的有效性，同时，评价其用于该疾病患者维持 同给药方案及给药途径合理性的探索性Ⅲ期临床研 治疗１年期间的安全性、耐受性和长期有效性¨ 。 究的结果。该１０项临床研究均以适合系统治疗或 ＦＩＸＴＵＲＥ（Ａ２３０３，ＮＣＴ０１３５８５７８）试验也是一 者光疗的中重度斑块状银屑病患者为受试者。 项证明ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ冻干粉针用于中重度斑块状银 ２．１．１用于治疗斑块状银屑病的Ⅱ期临床研究 屑病有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验，与上述 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ用于斑块状银屑病治疗的４项 ＥＲＡＳＵＲＥ试验不同的是，该试验同时设置了阳性 （Ａ２１０２，Ａ２２１１，Ａ２２１２，Ａ２２２０）Ⅱ期临床研究为Ⅲ 药ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对照组 。 期临床研究给药方案的确定提供了有力支持 。 ＦＥＡＴＵＲＥ（Ａ２３０８，ＮＣＴ０１５５５１２５）和ＪＵＮＣ— 其中，Ａ２２１１（ＮＣＴ００９４１０３１）是一项随机、双盲、安 ＴＵＲＥ（Ａ２３０９，ＮＣＴ０１６３６６８７）试验分别以安慰剂作 慰剂对照的Ⅱ期临床研究 。该研究将４０４例中重 为对照，评价了ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ预充型注射剂和自动 度斑块状银屑病患者随机分为４组（１：２：２：１），分 注射笔的安全性和有效性 。 别接受３种不同的ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ治疗方案（１５０ ｍｇ， ＳＣＵＬＰＴＵＲＥ（Ａ２３０４，ＮＣＴ０１４０６９３８）试验比较 单次、每周、每月给药）以及１种安慰剂给药方案。 了ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ用于中重度斑块状银屑病患者固定 １２周后，达到ＰＡＳＩ７５的患者从ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ治疗组 给药方案和复发后给药方案的安全性和有效性，目 再次随机化分为两组，一组患者分别在第ｌ２，２４周 的证明中重度斑块状银屑病患者复发后给药与固定 给予ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０ ｍｇ；另一组患者在疾病复发后 给药方案相比，其疗效具有非劣效性 。 接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ治疗。评价１２周时的ＰＡＳＩ７５作 ＳＴＡＴＵＲＥ（Ａ２３０７，ＮＣＴ０１４１２９４４）试验，对 为主要终点，结果显示，早期每周给药和每月给药 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ采用静脉给药途径的可能性进行了研 的患者较安慰剂给药组患者ＰＡＳＩ７５显著提高 究。比较了ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ静脉给药途径和皮下给药 （５４．５％和４２．０％ＶＳ １．５％，Ｐ＜０．００１）。进入维 途径用于中重度斑块状银屑病患者的安全性、耐受 持阶段患者的ＰＡＳＩ７５结果显示，固定给药方案的 性以及长期有效性 。 疗效优于复发后给药方案（８４．６％ＶＳ ６７．２％，Ｐ＝ 上述６项Ⅲ期临床研究的试验方案及结果见 ０．０２） 表２。 表２ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ治疗斑块状银屑病主要Ⅲ期临床研究 ２５３３ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 Ｃ ｈｉｎｅｓｅ ＪｏｕｒｎａＩ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） ２．２银屑病关节炎 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ用于银屑病关节炎的安全性和有 点。结果显示，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０，７５ ｍｇ以及安慰剂 给药组患者在１６周时达到ＡＳＡＳ２０的患者比例分 别为６０．８％，５９．７％和２８．７％，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ给药组 较安慰剂组疗效均有显著差异（Ｐ＜０．００１）… 。 ＭＥＡＳＵＲＥ．２中，２１９例患者随机分为３组，在 ０，１，２，３周分别皮下给予ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０，７５ ｍｇ或 效性数据来源于２项Ⅲ期临床研究：ＦＵＴＵＲＥ－１ （ＮＣＴＯＩ３９２３２６）和ＦＵＴＵＲＥ－２（ＮＣＴ０１７５２６３４）。两 试验结果均表明，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ治疗银屑病关节炎疗 效良好。 ＦＵＴＵＲＥ一１（ＮＣＴ０１３９２３２６）是一项评价ｓｅｃｕｋｉ— 者安慰剂，之后每４周给药１次，在第１６周时安慰 剂组患者被随机给予ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０或７５ ｍｇ，并 ｎｕｍａｂ用于经ＮＳＡＩＤｓ，ＤＭＡＲＤｓ和／或ＴＮＦ抑制剂 类药物治疗无效的活动性银屑病关节炎患者的有效 继续按照每４周１次给药方案进行治疗。主要终点 为第ｌ６周时的ＡＳＡＳ２０。结果显示，１５０ ｍｇ给药组与 性、长期安全性和耐受性的Ⅲ期临床研究。该试验 中６０６例患者按１：１：１随机分为３组，在第０，２，４周 均接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １０ ｍｇ・ｋｇ 静脉给药治疗，之后 ３组患者分别皮下注射ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０，７５ ｍｇ以及 安慰剂对照，每４周给药１次。安慰剂给药组的患 者视临床响应情况在第１６周或者第２４周转至 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０或７５ ｍｇ给药组。第２４周评价 ＡＣＲ２０作为主要终点。结果显示，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ １５０，７５ ｍｇ治疗组与安慰剂给药组相比，ＡＣＲ２０有 显著提高（５０．０％ＶＳ １７．３％，Ｐ＜０．００１；５０．５％ＶＳ １７．３％，Ｐ＜０．００１） 。 ＦＵＴＵＲＥ．２（ＮＣＴ０１７５２６３４）试验中，３９７例活动 性银屑病关节炎患者按１：１：１：１随机分为４组，在 ０，１，２，３，４周，分别接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ３００，１５０， ７５ ｍｇ以及安慰剂对照给药，随后每４周给药１次。 第２４周评价ＡＣＲ２０作为主要终点。结果显示， ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ３００，１５０，７５ ｍｇ治疗组和安慰剂给药组 相比，ＡＣＲ２０显著提高（５４．０％，５１．０％ＶＳ １５．３％， Ｐ＜０．０００ ｌ；２９．３％ＶＳ １５．３％，Ｐ＝０．０３９ ９） 。 ２．３强直性脊柱炎 ２项Ⅲ期临床研究：ＭＥＡＳＵＲＥ一１（ＮＣＴ ０１３５８１７５） 和ＭＥＡＳＵＲＥ一２（ＮＣＴ ０１６４９３７５），评价了ｓｅｃｕｋｉｎｕｍ— ａｂ用于活动性强直性脊柱炎患者的疗效以及长期 安全性。两试验结果均表明，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ对于强直 性脊柱炎具有良好的治疗作用。 ＭＥＡＳＵＲＥ．１中，３７１例患者按照１：１：１随机分 为３组，在第０，２，４周分别接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ静脉给 药１０ ｍｇ・ｋｇ 或安慰剂，随后接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ静 脉给药的两组患者从第８周开始，每４周接受 ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ皮下给药１次，剂量分别为１５０和 ７５ ｍｇ，安慰剂组的患者在相同给药时间点先后接受 安慰剂静脉和皮下给药。１６周后安慰剂给药组患 者接受ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ皮下给药１５０或７５ ｍｇ，每４周 １次至５２周。第１６周时评价ＡＳＡＳ２０作为主要终 ｒ 轴翟 ２５３４ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 安慰剂组相比疗效有显著提高（６１．１％ＶＳ ２８．４％， Ｐ＜０．００１），而７５ ｍｇ给药组则与安慰剂给药组疗效 无显著差异（４１．１％和２８．４％，Ｐ＝０．１） 。 ３ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ３．１斑块状银屑病 ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ用于斑块状银屑病患者的安全性和 有效性是基于一项大规模Ⅲ期临床研究［ＵＮＣＯＶ－ ＥＲ一１（ＮＣ ！４７４５１２），ＵＮＣＯＶＥＲ一２（ＮＣ １５９７２４５）， ＵＮＣＯＶＥＲ一３（ＮＣＴ０１６４６１７７）］的结果。该项研究总 共纳入３ ８６６例斑块状银屑病患者。在ＵＮＣＯＶＥＲ一 １，２，３试验中患者随机接受安慰剂，ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ起始 剂量１６０ ｍｇ，随后８０ ｍｇ每２周１次或每４周１次 给药方案。此外，ＵＮＣＯＶＥＲ．２，３研究中还设置了 ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对照组，该对照组患者接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ５０ ｍｇ每周２次治疗共ｌ２周。通过患者给药１２周 的ＰＡＳＩ７５评价疗效，结果显示ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ给药组疗 效均优于安慰剂和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ给药组 ” ，结果见 表３。 表３ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ治疗斑块状银屑病患者的 Ⅲ期临床研究结果 （％） ＵＮＣＯＶＥＲ—Ｊ（ＮＣＴ０１６２４２３３）试验是一项在日 本人体内进行的用于评价ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ安全性和有效 性的开放试验。该试验纳入了７８例斑块状银屑病 患者，８例红皮病性银屑病患者以及５例泛发性脓 疱型银屑病患者，首次给药１６０ ｍｇ后，给予ｉｘｅｋｉ— ｚｕｍａｂ ８０ ｍｇ每２周１次至１２周，之后维持８０ ｍｇ每 ４周给药１次给药至５２周，主要终点为第１２周时 的ＰＡＳＩ７５。结果显示，ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ用于斑块状银屑 病、红皮病性银屑病以及泛发性脓疱型银屑病患者， 在１２周时达到ＰＡＳＩ７５的患者比例分别为９８．７％， １００．０％和８０．０％ 。 ＵＮＣＯＶＥＲ－Ａ（ＮＣＴ０１７７７１９１）试验中，２０４例中 重度斑块状银屑病患者随机（１：１）分为２组，分别 接受ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ预充式注射剂或自动注射笔多次皮 下给药，评价了上述２种包装形式的注射剂在患者 体内的药动学参数，结果表明ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ预充式注 射剂和自动注射笔的药动学参数无显著差异¨ 。 ３．２银屑病关节炎 Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ公司已发布新闻表示ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ用于 银屑病关节炎的Ⅲ期临床研究达到主要终点 。 在ＳＰＩＲＩＴ．Ｐ１（ＮＣＴ０１６９５２３９）试验中，对改变病情的 抗风湿生物制剂（ｂＤＭＡＲＤｓ）无效的活动性银屑病 关节炎患者在ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ １６０ ｍｇ初始剂量给药后， 随机接受８０ ｍｇ每２周１次或每４周１次给药方 案，该试验同时设置了安慰剂对照组以及阳性药物 ａｄａｌｉｍｕｍａｂ对照组。结果表明，两治疗组患者的 ＡＣＲ２０均显著优于安慰剂对照组患者。 ４ ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ Ａｍｇｅｎ公司和ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司联合开发的 ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ（代号ＡＭＧ８２７）是一种ＩｇＧ２单克隆抗 体，它同样瞄准ＩＬ一１７信号通路，但与前两者不同的 是，ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ靶向结合ＩＬ一１７Ａ受体，通过与ＩＬ一 １７Ａ受体的竞争性结合而抑制ＩＬ一１７Ａ的作用。目 前，其用于治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎的临 床研究处于Ⅲ期阶段。 ４．１斑块状银屑病 ＡＭＡＧＩＮＥ．２（ＮＣＴ０１７０８６０３）和ＡＭＡＧＩＮＥ一３ （ＮＣＴ０１７０８６２９）是两项相同设计的多中心、随机、双 盲双模拟、平行、安慰剂对照同时阳性药物ｕｓｔｅｋｉ— ｎｕｍａｂ对照的Ⅲ期临床试验。分别纳入１ ８３１例和 １ ８８１例斑块状银屑病患者。两个试验均由１２周诱 导期和４０周维持期组成，诱导期内所有受试者按照 ２：２：１：１随机分成４组，接受ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ皮下给药的 两组患者在第０，１，２，４，６，８，１０周给药剂量分别为 ２１０和１４０ ｍｇ；接受ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ给药组患者按照说 明书用法用量在第０周和４周以及随后每ｌ２周给 予ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ；安慰剂组与ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ给药组患者 给药周期相同。１２周结束后进入维持治疗期，将诱 导期接受过ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ给药的两组患者重新随机 ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄ ｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） 化分为４组，分别接受ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ２１０ ｍｇ每２周１ 次，１４０ ｍｇ每２周１次，１４０ ｍｇ每４周１次以及 １４０ ｍｇ每８周１次给药方案；诱导期接受安慰剂治 疗的患者转为接受ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ２１０ ｍｇ每２周１次 治疗方案；诱导期接受ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ治疗的患者继续 维持每１２周１次治疗方案，所有患者给药至５２周。 １２周时评价ＰＡＳＩ７５作为主要终点。结果显示，接受 ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ２１０ ｍｇ，１４０ ｍｇ给药组较安慰剂组疗效有 显著差异（ＡＭＡＧＩＮＥ－２：８６．３％，６６．６％ＶＳ ８．１％，Ｐ＜ ０．００１；ＡＭＡＧＩＮＥ－３：８５．１％，６９．２％ＶＳ ６．０％，Ｐ＜ ０．００１）。两试验中，ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ２１０ ｍｇ给药组与阳性 药ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ给药组相比，ＰＡＳＩ１００有显著差异 （４４．４％ＶＳ ２１．６％，Ｐ＜０．００１［ＡＭＡＧＩＮＥ－２］，３６．７％ ＶＳ １８．５％，Ｐ＜０．００１［ＡＭＡＧＩＮＥ一３］） 。 ４．２银屑病关节炎 ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ用于银屑病关节炎治疗的Ⅱ期临床 试验ＡＭＶＩＳＩＯＮ．２（ＮＣＴ０２０２４６４６）取得了显著临床 获益。在该开放试验中，１６８例患者在第０，１，２，４， ６，８，１０，１２周随机接受ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ２８０和１４０ ｍｇ皮 下给药或者安慰剂给药，之后所有患者接受ｂｒｏｄａ— ｌｕｍａｂ ２８０ ｍｇ每２周１次给药。主要终点为１２周 时的ＡＣＲ２０。结果显示，２８０和１４０ ｍｇ给药组患者 达到ＡＣＲ２０的患者比例与安慰剂组相比均有显著 差异（３９．３％ＶＳ １８．２％，Ｐ＝０．０２和３６．８％ＶＳ １８．２％，Ｐ＝０．０３）㈣。 ５ 结语 生物药物的使用在过去的１０年被认为是中重 度银屑病治疗的重大突破，相较于传统的银屑病全 身用药，生物药物具有更好的安全性和耐受性，更适 合作为银屑病治疗的长期用药。ＴＮＦ的促进炎症发 生、促进细胞增殖和分化等效应对银屑病的发病起 着重要作用。已上市用于银屑病治疗的ＴＮＦ拮抗 剂有ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ａｄａｌｉｍｕｍａｂ。其中ａｄａｌｉ— ｍＨｍａｂ由于其安全性和有效性较好，目前已经成为 治疗重度银屑病的首选药物。然而由于ＴＮＦ拮抗 剂治疗银屑病时存在严重感染和恶性的风险¨ ，因 此医生在使用这类药物治疗银屑病时需要更加谨慎 的权衡获益／风险比。 白介素家族中作为银屑病药物治疗靶点的主要 有ＩＬ—ｌ２，ＩＬ一１７和ＩＬ－２３。已上市产品中，ｕｓｔｅｋｉｎｕｍ・ ａｂ是靶向ＩＬ一１２和ＩＬ．２３共同亚基ｐ４０的单克隆抗 体 ，ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ和ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ是靶向ＩＬ一１７的单 克隆抗体，其临床研究均表明在银屑病的治疗方面 ２５３５ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 Ｃｈｉｎｅｓｅ ＪｏｕｒｎａＩ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄ ｒｕｇｓ ２０１６，２５（２２） 具有非常显著的疗效。此外，多家制药企业对ＩＬ．１７ 类抑制剂药物的研发也在紧锣密鼓进行中，在银屑 病治疗方面，ＴＮＦ拮抗剂是否还能占据统治地位， ＩＬ一１７的时代是否即将到来，让我们拭目以待。 ［ 参 考 文 献 ］ ＢＡＲＴＬＥＴＴ ＨＳ，ＭＩＬＬＩＯＮ ＲＰ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＩＬ一１７一ＴＨ１７ ｐａｔｈ— ｗａｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１５，１４（１）：１１—１２． ［２］ ＬＥＶＩＮ ＥＣ１，ＧＵＰＴＡ Ｒ，ＢＲＯＷＮ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ Ｔｒｅａｔ，２０１４，２５（１）：７８—８２． ［３］ 施沛青，朱书，钱友存．ＩＬ－１７的信号传导及功能研究［Ｊ］．中 国细胞生物学学报，２０１１，３３（４）：３４５—３５７． ［４］ ＦＤＡ．Ｓｕｍｍａ￣ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１５—０１— ２１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ—ｄｏｃｓ／ｎｄａ／ ２０１５／ｌ２５５Ｏ４０ｒ １ ｓ０００ＳｕｍＲ．ｐｄｆ． ［５］ ＦＤＡ．Ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１５一Ｏ１— ２１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ—ｄｏｃｓ／ｎｄａ／ ２叭５／１２５５Ｏ４０ｒｉｇｌ ｓ０００ＭｅｄＲ．ｐｄｆ． ［６］ ＲＩＣＨ Ｐ，ＳＩＧＵＲＧＥＩＲＳＳＯＮ Ｂ，ＴＨＡＣＩ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ—－ｔｏ—－ｓｅｖｅｒｅ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩ ｒｅｇｉｍｅｎ—ｆｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１２，１６８（２）： ４０２—４１１． ［７］ ＳＴＲＯＢＥＲ Ｂ，ＳＩＧＵＲＧＥＩＲＳＳＯＮ Ｂ，ＰＯＰＰ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍ． ａｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｓｅｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｉｔｃｈｉｎｇ，ｐａｉｎ， ａｎｄ ｓｃａｌｉｎｇ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ ３，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎ－ ｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］． ｆ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１６，５５（４）：４０１— ４０７． ［８］ ＬＡＮＧＬＥＹ ＲＧ，ＥＬＥＷＳＫＩ ＢＥ，ＬＥＢＷＯＨＬ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉ． ｎｕｍａｂ ｉｎ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－－ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ⅳ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ，２０１４，３７１（４）：３２６—３３８． ［９］ ＭＥＡＳＥ ＰＪ，ＭＣＩＮＮＥＳ ＩＢ，ＫＩＲＫＨＡＭ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ，２０１５，３７３（１４）：１３２９—１３３９． ［１Ｏ］ ＭＣＩＮＮＥＳ ＩＢ，ＭＥＡＳＥ ＰＪ，ＫＩＲＫＨＡＭ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ。 ａ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ—ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１７Ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＦＵＴＵＲＥ ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，３８６ （９９９９）：１１３７—１１４６． ［１ｉ］ ＢＡＥＴＥＮ Ｄ，ＳＩＥＰＥＲ Ｊ，ＢＲＡＵＮ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ，ａｎ ｉｎ． ２５３６ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２２期 ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１５，３７３（２６）：２５３４—２５４８． ［ ］ ＧＲＩＦＦＩＴＨＳ ＣＥ，ＲＥＩＣＨ Ｋ，ＬＥＢＷＯＨＬ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｗｉｔｈ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｏｒ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ・・ｔｏ・－ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＵＮＣＯＶＥＲ－２ ａｎｄ ＵＮＣＯＶＥＲ－３）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ ３ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，３８６（９９９３）：５４１— ５５１． ［１３］ ＦＡＲＡＨＮＩＫ Ｂ，ＢＥＲＯＵＫＨＩＭ Ｋ，ＺＨＵ ＴＨ，ｅｔ ａ１．ｈｅｋｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］． Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ（Ｈｅｉｄｅｌｂ），２０１６，６（１）：２５—３７． ［１４］ ＳＡＥＫＩ Ｈ，ＮＡＫＡＧＡＷＡ Ｈ，ＩＳＨＩＩ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ—ｔｏ—ｓｅｖｅｒｅ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｐｕｓｔｕｌａｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， ２０１５，２９（６）：１１４８—１１５５． ［１５］ Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｕｓｉｎｇ ａｕｔｏ－ｉｎ－ ｊｅｃｔｏｒ ｏｒ ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ ｉｎ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＵＮＣＯＶＥＲ－Ａ）［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１６—０４— ２Ｏ］．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｌｉｎｉｃａｈｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７７７１９１ ７ ｔｅｒｍ＝ＮＣＴＯ１７７７１９１＆ｒａｎｋ＝１． ［１６］ Ｐｒｅｓｓ ｒｅｌｅａｓｅ ａｒｃｈｉｖｅｓ．Ｌｉｌｌｙ’ｓ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｍｅｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１５—０４—２０］．ｈｔｔｐ：／／ｌｉｌｌｙ．ｍｅｄｉａｒｏｏｍ．ｃｏｒｎ／ｉｎ． ｄｅｘ．ｐｈｐ？ｓ＝９０４２＆ｉｔｅｍ＝１３７４０６ ［１７］ ＬＥＢＷＯＨＬ Ｍ，ＳＴＲＯＢＥＲ Ｂ，ＭＥＮＴＥＲ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄ． ｉｅｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ ｗｉｔｈ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ ｉｎ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］Ⅳ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１５，３７３（１４）：１３１８—１３２８． ［１８］ ＭＥＡＳＥ ＰＪ，ＧＥＮＯＶＥＳＥ ＭＣ，ＧＲＥＥＮＷＡＬＤ ＭＷ．ｅｔ ａ１． Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ—ＩＬｌ７ＲＡ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１４，３７０（２４）：２２９５—２３０６． ［１９］ ＦＤＡ．Ｌａｂｅｌ ｏｆ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１５—１１—２３］．ｈｔ． ｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１５／ １２５０５７ ｓ３９４１ｂ１．ｐｄｆ． ［２Ｏ］ ＬＥＯＮＡＲＤＩ ＣＬ，ＫＩＭＢＡＬＬ ＡＢ，ＰＡＰＰ ＫＡ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１２／２３ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６一ｗｅｅｋ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎ— ｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ １） ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７１（９６２５）：１６６５—１６７４． 编辑：韩培／接受日期：２０１６—０９—１０