中国人民解放军第三〇二医院
刘丽萍 主任药师
一、什么是脂肪肝？脂肪肝可分为哪几种类型?
脂肪肝是脂肪性肝病的简称，是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病。当肝细胞内脂肪堆积过多，脂肪含量超过肝重的5%或显微镜下每单位面积1/3以上肝细胞脂肪变时，产生的病变称为脂肪肝。
根据引起肝细胞脂肪变和肝脏脂肪浸润的原因不同，脂肪肝可分为：酒精性脂肪肝（AFLD）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）以及特殊类型的脂肪肝。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除过量饮酒和其他明确的肝损伤因素外，弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合症，包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。以下我们提及的脂肪肝主要是指非酒精性脂肪肝。
当前，全世界的脂肪肝发病率不断攀高，为欧美国家的第一大肝病。在我国，脂肪肝的患病率迅速增长，而且日渐
呈低龄化和大众化的趋势。已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率达到15%左右。。而在我国经济发达地区，有望成为慢性肝病的首发原因。目前，脂肪肝已经成为全球重要的公共健康问题之一，越来越受到社会和医学界的广泛重视。
二、引起脂肪肝的危险因素有哪些？
脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长密切相关。引起脂肪肝的危险因素包括：高脂肪高热量的膳食结构，多坐少动的生活方式，胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征的一些组分(如肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)。非酒精性脂肪肝是代谢综合症累及肝脏的表现，肥胖、高甘油三酯血症和2型糖尿病是脂肪肝的主要危险因素。
由于我国是病毒性乙型肝炎大国，脂肪肝可以与病毒性肝炎合并存在。在西方国家和日本，脂肪肝主要与丙型肝炎并存。事实上，慢性乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV ) 感染患者的肝脂肪变主要与肥胖和代谢紊乱有关，而与病毒无关。对于低病毒载量（HBV DNA）的慢性乙型病毒感染者，脂肪肝是血清转氨酶增高的常见原因。
脂肪肝的其他危险因素还包括：老龄化、教育程度低、家庭收入高、体力活动少、含糖饮料和脂肪摄入多、进食总
量过多过快、呼吸睡眠暂停综合症、近期体重增加和腰围增粗，以及肥胖、糖尿病和脂肪肝家族史。
脂肪肝的发病年龄存在性别差异，男性患病高峰（40～49岁）较女性早（50岁以上）。 三、脂肪肝需要治疗吗？
脂肪肝可以导致肝病的残疾和死亡，而且与糖尿病、代谢综合症以及相关心脑血管事件密切相关。目前，我国大多数脂肪肝患者处于亚临床状态，脂肪肝的危害并没有引起足够的重视。实际上，由于中国人和西方人比较更不耐受肥胖，所以推测我国的脂肪肝患者的预后可能比欧美人更差。就脂肪肝患者而言，加强健康教育，提高对脂肪肝危害性的认知，提高患者的就诊率，期望能在疾病的早期阶段发现问题，并进行及时的干预。脂肪肝的治疗已经成为当代肝病领域的新挑战，不仅涉及临床医学问题，而且也成为预防医学、社会医学、卫生行政主管部门的一项重要课题。
非酒精性脂肪肝患者，其肝病进展速度主要取决于初次肝活检病理组织学类型。单纯性脂肪肝（NAFL）进展很慢，预后也比较好，随访10～20年肝硬化的发生率低（0.6%～3%％）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进展为肝硬化者高达15％～25％，可出现肝功能衰竭甚至肝癌等并发症。
年龄> 50 岁、肥胖(特别是内脏性肥胖) 、高血压、2型糖尿病、丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与ALT比值> 1以及血小板计数减少等指标是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和进展性肝纤维化的危险因素
脂肪性肝病的危害不仅限于肝脏损害，如相关肝硬化和肝细胞癌，而且与糖尿病、代谢综合症以及相关心脑血管事件密切关联。脂肪肝与心脑血管疾病具有共同的危险因子，其发生与高胆固醇血症、高甘油三酯血症有关，高总胆固醇和高甘油三酯的人群患脂肪性肝病的危险性明显增加，这类慢性肝病患者动脉硬化性心脑血管疾病的发生率明显高于普通人群。另外，脂肪肝患者发生肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗等也高于正常人群，合并心脑血管疾病的发生率也较高。非酒精性脂肪肝与颈动脉粥样硬化密切相关，不仅可以引起与肝病相关的残疾和死亡，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化发病。血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）每降低1%，冠心病的发病率下降2%。因此，有必要对合并高脂血症的慢性肝病患者进行降血脂治疗。从某种意义上讲，脂肪肝患者的心脑血管疾病对于预后的意义，甚至超过了肝脏病变本身。对脂肪肝的降脂治疗也已经成为当代肝病治疗领域的新挑战。
脂肪肝的发生与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）密切相关，非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的心脑血管发病率显著高于普通人群，总病死率也显著高于普通人群，其中前三位的主要死因为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化。随着我国经济的迅速发展和生活水平的提高，肥胖症和代谢综合征的增多，非酒精性脂肪肝患病率亦逐渐上升。同时，由于社会的老龄化，会使非酒精性脂肪肝长期慢性发展，进而可导致心脑血管疾病和终末期肝病的出现。因此，积极有效地治疗脂肪肝具有明显的临床意义。 四、脂肪肝的治疗措施有哪些？
鉴于脂肪肝为代谢综合征的重要组分，并且大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段, 治疗的首要目标为改善胰岛素抵抗IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变,从而改善患者生活质量和延长存活时间。次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致脂肪性肝炎（NASH） 和肝功能失代偿, NASH患者则需阻止肝病进展,减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生。
（一）控制体重
肥胖是脂肪肝的危险因素之一。全球脂肪肝的高发和流
行，主要是与肥胖症的迅速增长关系密切。肥胖可增强内毒素对肝脏的损伤，降低胰岛素敏感性，导致胰岛索抵抗。控制体重的方法主要是调整生活方式，其他还包括药物减肥及外科手术治疗。通过健康教育，纠正不良的生活方式，主要是通过饮食控制和运动，是治疗伴有肥胖的非酒精性脂肪肝的一线方案。
1．生活方式干预
通过健康宣教，纠正不良生活方式和行为。调节生活方式有助于减轻体重，而通过运动，也可以提高患者肌肉组织对胰岛素敏感性。
和糖尿病等其它代谢性疾病一样，生活方式调节是非酒精性脂肪肝治疗的基础。对生活方式进行干预的措施包括：控制饮食、增加运动和相关的健康行为方式，主要机理在于通过减少脂肪的含量、改善胰岛素抵抗等不同的途径治疗脂肪肝。近年来的一些临床研究已经证实了生活方式调节对于治疗和控制脂肪肝的作用，进而也强化了生活方式干预的基础治疗地位。其中大部分脂肪肝的改善都伴随着体重的下降，进一步提示了减肥的重要作用。
饮食控制：①限制热量摄入。一般以中等程度的限制为宜，禁止极低热卡饮食，成年肥胖患者日热量摄入以减少
500～1000千卡为宜。②改变饮食成分。建议摄入低糖低脂的平衡膳食，增加膳食纤维，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入。
运动治疗：推荐中等量的有氧运动，建议每周4次以上，累计锻炼时间至少150分钟。
通常需要有一定程度的体重下降才能有益于包括脂肪肝在内的代谢综合征组分的康复。临床研究表明，经过饮食控制和运动治疗后，体重下降至少5％的患者，其血清谷丙转氨酶（ALT）得到明显改善。
2．药物减肥
合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者，如果经饮食控制和运动治疗，体重未能降低5％以上者，可以考虑使用药物来控制体重。目前常用的减肥药物有奥利司他。奥利司他是一种可逆性的脂肪酶抑制剂，可降低肠道对食物脂肪的吸收。国外有临床研究表明，奥利司他可以改善胰岛素抵抗，降低转氨酶、总胆固醇和甘油三酯，也有助于减轻肝脏脂肪变性和纤维化程度。西布曲明是另一种减肥药， 但由于这种药物可能增加严重心血管疾病的风险，已于2010年底退出市场，不再在临床应用。
3．外科手术治疗
重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时，可以考虑实行上消化道减肥手术。但不能用于存在肝功能衰竭、中重度食管- 胃静脉曲张的患者。通过外科手术治疗，仅仅适用于经过生活方式调整及药物治疗无效或效果不好的患者。如果患者的体重指数BMI>40公斤/m，或者BMI>35公斤/m， 并且同时患有与肥胖相关性疾病（如高血压、高血脂、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征等），可以通过手术治疗来控制体重。手术治疗效果迅速而且持久，对患者的各项生化指标和肝脏组织学均有改善，尤其是对伴有代谢综合征和胰岛素抵抗的患者，疗效更明显。
目前常用的手术方法有：腹腔镜下可调节的胃部绷扎术和Roux－Y胃部旁路术等。国外也有使用胃内球囊术，是一种安全有效的微创减肥方法，用于治疗伴有肥胖症的非酒精性脂肪性肝病, 主要适用于病态肥胖：病态肥胖（BMI>40公斤/m）或者超级肥胖（BMI>50公斤/m）患者，或者是伴有严重心血管疾病不能耐受减肥手术的肥胖患者。手术治疗可能出现术后倾倒综合征、维生素缺乏或腹泻等症状，因此，必须严格控制手术治疗的指征，选择合适的手术方法和合适的病例，并密切监测术后的并发症。
（二）胰岛素增敏剂的应用
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胰岛素抵抗是代谢综合征的发病基础，同样也是脂肪肝的发病因素。胰岛素增敏剂可以有效地改善患者的胰岛素抵抗。目前临床使用的胰岛素增敏剂有：二甲双胍和噻唑烷二酮类降糖药。
二甲双胍可减少肝脏糖异生，同时增加肌肉等组织对血糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性，减轻体重。 虽然二甲双胍并不能降低转氨酶，也不能改善肝脏活动度评分（NAS）或肝脏脂肪变性，但可降低体重、总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖和糖化血红蛋白。因此，二甲双胍可通过降低与脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和心血管、代谢相关危险因素，对于脂肪肝患者起到治疗作用。
罗格列酮和吡格列酮等噻唑烷二酮类药物，可以提高脂肪组织对胰岛素的敏感性。目前的多数研究显示，这类药物对改善肝脏脂肪变性有效，但对改善肝脏炎症、肝纤维化和其他组织学方面还没有一致的结果。这类药物对于伴有胰岛素抵抗和2型糖尿病的患者的治疗有益。但对于不伴有糖尿病的脂肪性肝炎患者，还没有达到预期的治疗效果。
（三）降脂药物的应用
由于脂肪肝与心脑血管疾病具有共同的危险因素，高总胆固醇和高甘油三酯的人群患脂肪肝的危险性明显增加，这
类慢性肝病患者动脉硬化性心脑血管疾病的发生率明显高于普通人群。因此，对脂肪性肝病进行积极的降脂治疗，具有明显的临床意义。目前临床常用的降脂药物主要是他汀类和贝特类，也有应用胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，或者联合用药。
但是，长久以来的传统观点认为，降血脂药物可以导致血清转氨酶增高和肝损伤，慢性肝病患者须谨慎用降血脂药物。从理论上讲，降脂药物在降低血脂的同时，可促进脂质在肝内蓄积，使血脂集中在肝脏代谢，加重肝脏负担，进而损害肝功能。虽然临床研究已经证实他汀类明确的降脂效果，但由于对肝脏毒性的担忧，影响了药物使用，对于脂肪肝患者的降脂治疗一直慎而又慎。许多高危患者并未接受治疗，其降脂作用带来的益处没能得到充分体现。这种对降血脂药物肝脏安全性的过度担忧，已经影响到脂肪肝患者使用他汀类药物。
根据目前的监测，降脂药引起严重的肝脏损害较少见，因此被认为比较安全。伴有高脂血症的脂肪肝患者，可以安全的使用降脂药物。降脂药物治疗时需注意监测血清转氨酶水平。除非患者有明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况。
（四）保肝药物的应用
保肝药物对于非酒精性脂肪肝的防治中作用目前尚存在争议，也没有足够的证据推荐脂肪肝和脂肪性肝炎患者常规使用保肝类药物。对于这类患者，可以在生活方式干预、降脂治疗等基础治疗的前提下，选择保肝药作为辅助治疗药物，如多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、熊去氧胆酸、S－腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等，可选用其中的1～2种药物。疗程通常需要6～12个月以上。 五、药物治疗脂肪肝的主要目的是什么？
药物治疗脂肪肝的主要目的是：
第一，使用相关药物治疗代谢危险因素以及合并症，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱。除非存在明显的肝损害(例如血清转氨酶大于3倍正常值上限) 、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，脂肪肝患者可以安全的使用血管紧张素受体阻滞剂（ACEI）、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等降血脂药物，以降低血压，防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。
第二，保肝药物防治肝炎和肝纤维化。保肝药物在脂肪肝防治中的作用仍有争论，也也没有足够的证据推荐脂肪肝
和脂肪性肝炎患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下,保肝抗炎药物可辅助用于以下患者：①肝组织学确诊的脂肪性肝炎患者；②存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的脂肪肝患者；③使用其他有可能诱发肝损伤的药物，进而影响到基础治疗；或者基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；④合并病病毒性肝炎（乙型或丙型）或其他肝病者。
建议合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾) 、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S - 腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种药物。
第三，积极处理肝硬化。根据临床需要，采取措施防治肝硬化门静脉高压和肝功能衰竭的并发症。脂肪性肝炎患者（NASH）合并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及脂肪肝并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗,以减少脂肪肝复发和提高患者的生存率。 六、脂肪肝患者使用降脂药物治疗有必要吗？
脂肪肝患者应用降血脂药物治疗是有必要的。原因如下：
第一，脂肪性肝病患者出现肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗等情况较正常人多，合并心脑血管疾病的概率远较普通人群要高。胰岛素抵抗在单纯性脂肪肝向肝炎、肝硬化进展的过程中起重要作用。高胆固醇血症、高甘油三酯血症均是脂肪性肝病的独立危险因素,高总胆固醇和高甘油三酯的人群患脂肪性肝病的危险性明显增加。同时， 脂肪肝与颈动脉粥样硬化密切相关，而颈动脉粥样硬化的斑块发生与老年人心脑血管事件关系密切。由此可以看出，非酒精性脂肪肝除可导致肝病残疾和死亡外，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。
第二，鉴于脂肪肝的主要死因为动脉硬化性血管事件，为此，治疗的根本目标是控制代谢紊乱，避免与胰岛素抵抗相关的终末期器官病变，用药目的主要是防治动脉粥样硬化和糖尿病，减少心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶。
第三，在某种意义上，心脑血管疾病在脂肪肝患者预后中的作用甚至比其肝脏病变本身更为重要。因此有必要对这部分患者进行降血脂治疗。
七、降血脂药物的用药指征有哪些？
目前认为，脂肪肝患者是否启动降血脂药物治疗方案，
可参照以下原则：
①不伴有高脂血症的脂肪肝原则上不用降血脂药物治疗；
②继发性高脂血症和脂肪肝治疗的首要措施是治疗原发疾病，其次强调改变生活方式，最后才考虑适当的调脂药物治疗；
③对于酒精性和药物性脂肪肝伴有的轻至中度高脂血症，彻底戒酒和停用可疑药物是最好的治疗措施，通常无需应用降血脂药物。
④儿童、青少年、孕妇以及75岁以上老人新发的高脂血症和脂肪肝一般也不用降血脂药物治疗；
⑤脂肪肝患者的血脂紊乱，虽经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3～6个月以上，仍呈混合性高脂血症，血清总胆固醇（TC）>6.46 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>4.13 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<0.90 mmol/L；甘油三脂（TG）>2.26 mmol/L者，或高脂血症合并2个以上危险因素者，可酌情使用他汀类、贝特类以及普罗布考等调脂药物；
⑥原发性高脂血症合并脂肪肝，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中重度增高和（或）甘油三酯（TG）重度升高
（>5.65mmol/L），特别是已并发冠心病者，应同时启动降血脂药物治疗和改变生活方式的措施。
八、应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题？
从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类获益更多，临床上可充分使用。但是，过于强调他汀类的降脂效果，而忽略了对其用药安全性的考虑也是危险的。现有的临床资料表明，从肝脏角度看，应用他汀类药物降脂治疗是安全的，临床医生和患者无需过分关注他汀类的肝毒性。现存的问题是，并不是太多的患者使用他汀类而出现不良反应，而是由于对他汀类不良反应的恐惧，而拒绝使用他汀类或不适当的停药。目前认为，他汀类药物引起的孤立性无症状的转氨酶升高，通常无需停药。而合并慢性活动性肝病和不明原因转氨酶升高的高脂血症患者，可以在保肝药物治疗的基础上应用他汀类，可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷。
他汀类治疗时应注意：
①他汀类不良反应较少、较轻，停药后多可恢复。常见的不良反应有胃肠道反应、头痛、皮疹，偶有血白细胞减少。也有引起急性胆汁淤积性肝炎和血清转氨酶升高的报道，应用他汀类药物肝毒性发生率为1%，且呈现剂量依赖性。少
数可出现肌毒性。
②本类药物不宜与烟酸类及贝特类合用，以免引起严重的肌肉和肝、肾功能损害。儿童、孕妇及哺乳期妇女忌用。
③一般患者应从较小剂量开始，若调整血脂效果欠理想，可在严密监测下逐渐增量，或更换用药品种。服药过程中进行随访，注意询问有无肌无力或肌痛症状，若有应及时检测血清肌酸激酶（CK）和转氨酶（ALT）。如CK大于正常上限5倍，ALT大于正常上限3倍，应考虑减少剂量或停药；若CK大于正常上限10倍或ALT大于正常上限5倍，应立即停药，并追踪检测直到恢复正常。
目前，国内外对他汀类的肝脏安全性及其在脂肪肝防治中的作用进行了客观评估，并达成共识：
①在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。若发现异常应进一步明确其可能原因，分析是否为真性转氨酶增高、是否肝源性转氨酶异常、有无肝脏损伤的其他实验指标异常、有无肝功能不全症象。
②在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。
③临床医生需警惕他汀类治疗中病人的主诉和体征（纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大），对转氨酶增高者需检查总胆红素和凝血酶原时间，以判断有无明显肝损伤和肝功能不全的表现。在没有胆道梗阻的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。
④他汀类治疗中一旦出现明显肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不论转氨酶高低以及何种原因所致，均应立即停用他汀类，并请消化或肝病专家协助诊治。
⑤他汀类治疗中如果出现无症状的孤立性转氨酶轻度增高（1-3 ULN 之内）者，无需中断他汀类治疗，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。
⑥他汀类治疗中如果出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3 ULN）者，半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可解释，则需减量或停用他汀类。如果存在其他损肝伤因素（如脂肪肝），并且没有肝功能不全的征象，则可继续使用他汀类，但需加用保肝药物和加强对代谢紊乱的控制。
⑦慢性肝炎但无肝功能不全征象、非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）、体质性黄疸（例如Gilbert 综
合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。 九、得了脂肪肝应注意什么？
目前，脂肪肝的治疗还没有特效药物，治疗措施主要以生活方式调节为基础，控制体重和各种危险因素。同时，可以选择使用相关药物治疗代谢危险因素以及合并症，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱。根据具体情况可以辅助使用保肝药物治疗。
得了脂肪肝的患者，应通过健康宣教加强自我监督。应设臵能针对自己的饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关的观察指标进行自我监控，加强与专科医生的交流， 完善个体化的饮食和运动方案。
如果启动降脂药物治疗，应注意监测不良反应，以便及时调整药物。
建议患者每半年监测体重、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖。必要时每年应进行肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查。并根据患者的实际情况筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症（例如肝癌和食管- 胃静脉曲张）。
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