IVD创新申报材料模板-产品研发过程及结果
的综述
-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
XXXXX检测试剂盒 （XXXXX法）
4. 产品研发过程及结果的综述
XXXXX有限公司
2
目 录
4.1 立项依据 ............................................................ 1
4.1.1背 1
4.1.1.1全
1 4.1.1.2中 1 4.1.1.3临 1 4.1.1.4目 1 4.1.1.5需 1 4.1.2项 1
球国
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4.2 研发过程 ............................................................ 1
4.2.1项 1
4.2.1.1必 2 4.2.1.2可 2 4.2.2项 3
4.2.1.1依 3 4.2.1.2预 3 4.2.1.3方 3 4.2.1.4技 3 4.2.1.5工 4 4.2.1.6性 4 4.2.1.7研
据期
的用法
术艺
能发
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3
4.2.3项 6
5 目
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4.2.3.1小 6 4.2.3.2中 9 4.2.3.3试 12 4.2.4项 13 4.2.5项 14
4.2.5.1临 14 4.2.5.2临 18
目
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阶阶
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阶
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计开发确认阶段
床床
试试
用验
4.3 结果综述 ........................................................... 19 4.4 参考文献 ........................................................... 20
4
4.1 立项依据 4.1.1 背景介绍
（介绍相关疾病情况如临床表现、发病机理、我国每年发病率等、检测技术或手段的临床现状、目前的检测手段存在的问题、需要解决的关键点等。） 4.1.1.1 4.1.1.2 4.1.1.3 4.1.1.4 4.1.1.5
全球的发病情况 中国的发病情况 临床现状
目前现有的检测技术 需要解决的关键点
4.1.2 项目概况
（简单介绍本项目的一些基本情况，如项目来源，立项背景，将来规划，临床意义等。） 4.2 研发过程
XXXXXX试剂盒的临床前研究从20XX年X月开始，至今已完成的研究工作分成如下五个阶段：
项目设计开发策划阶段 项目设计开发输入阶段 项目设计开发输出阶段 项目设计开发验证阶段 项目设计开发确认阶段
4.2.1 项目设计开发策划阶段
1
4.2.1.1 必要性分析
（综述） 4.2.1.2
可行性分析
（从技术可行性、临床可行性、市场可行性进行介绍。请注意，不要存在夸大或宣传性表述。） 4.2.1.2.1 技术可行性 4.2.1.2.1.1 技术分析
（从技术发展情况，技术成熟可靠情况，技术风险分析情况等方面分析试剂盒的技术可行性。） 4.2.1.2.1.2资源分析
（从研发人员，仪器设备资源，办公及研发场地等方面分析项目的可行性。）
4.2.1.2.2 临床可行性
（从临床检测容量和适应症临床现状及趋势两个方面阐述该检测方法在现有临床实践应用的范围以及将来可实现的临床检测。） 4.2.1.2.3 市场可行性
（从国外市场现状和国内市场现状，分析申报试剂盒的市场意义。）
一、 国外市场现状
（检索分析国外已上市或正在研究的同类产品） 二、 国内市场现状
（检索分析国内已上市或正在研究的同类产品）
2
4.2.2 项目设计开发输入阶段
主要是根据项目立项要求，参考同类产品资料，产品相关法规、指南和标准等，进行试剂盒检测方法选择，技术及工艺设计，研发进度安排等方面的设计及评审。
4.2.1.1
依据的法律法规和标准
a) 医疗器械监督管理条例 b) 体外诊断试剂注册管理办法 c) 体外诊断试剂说明书编写指导原则 d) 医疗器械生产监督管理办法 e) 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 f) 医疗器械使用质量监督管理办法 g) 医疗器械通用名称命名规则 h) 医疗器械产品技术要求编写指导原则
i) YY/T0287:2017 /ISO13485:2016《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》
j) ……（项目相关技术审评指导原则、标准等）
4.2.1.2 4.2.1.3
预期用途与技术原理 方法的选择
本研究依托XXXXX公司自主开发的XXXXX平台，拟开发出一套XXXX检测产品，适用于XXXX样本，可有效检测XXXXXX。
4.2.1.4
技术设计
3
样本处理：从XXXX样本中提取高质量的DNA； 文库构建：通过对 的DNA文库；
测序分析：将制备好的DNA文库在 平台进行高通量测序，从而得到目标区域的DNA序列信息，通过数据分析，获得靶基因的突变状态。
4.2.1.5
工艺设计
根据采用的建库技术和测序平台，进行原材料筛选和反应体系的研究，制定一套可靠、简便、高效、经济的实验流程。
4.2.1.6
性能要求设计
依据设计方案，确定拟开发产品的性能要求如下： A．企业参考品的要求： a) 阳性符合率
检测企业阳性参考品，符合率应为100%。 b) 阴性符合率
检测企业阴性参考品，符合率应为100%。 c) 精密度
检测企业重复性参考品，重复检测10次，符合率应为100%。 d) 检测限
（根据实际情况而定，如突变频率应不高于5%，浓度应不高于50ng/μL。）
B.临床检测要求：
4
a)与临床对比方法相比较，阳性符合率应不低于？%，阴性符合率应不低于？%，KAPPA值应不小于？。
4.2.1.7
研发进度安排
A. 20XX年X月~20XX年X月，完成立项书、策划阶段评审、项
目任务书、风险分析评估并编制风险管理报告和设计开发计划书、设计开发输入及输入阶段评审。 B.
20XX年XX月~20XX年X月，完成原料评价、工艺优化、企业
参考品的建立以及性能初步评价。 C.
20XX年XX月~20XX年X月，完成样品试制及参考值范围的确
定，样品试制阶段的验证和评审。 D.
20XX年XX月~20XX年XX月，进行中试阶段。完成产品分析
性能的评价、与第三方已上市试剂盒的比较，实际储存条件下的稳定性试验和评价，开展中试阶段的验证，输出说明书、技术要求、采购清单、生产、检验仪器清单、原料、中间产品、成品的检验操作规程、生产工艺文件和操作规程、产品配方、标签、包装图纸以及产品注册所需的其他文件和材料，形成设计开发输出文件清单，进行中试阶段的评审。 E.
20XX年XX月~20XX年XX月，试生产阶段。完成三批产品的
试生产和检验工作，技术资料的完善，生产、检验文件的调整和完善，对试生产阶段进行评审总结。 F.
20XX年XX月~20XX年XX月，注册检验阶段。完成3个生产
批次样品在医疗器械检验机构依据产品技术要求的注册检验。
5
G. 20XX年XX月~20XX年XX月，临床评价阶段。通过临床文献
资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认。
4.2.3 项目设计开发输出阶段
4.2.3.1 小试阶段
本阶段的工作包括主要原材料的选择、生产工艺的研究及反应体系的建立、生产一批试剂盒用于参考值范围的确定。具体内容如下：
4.2.3.1.1 主要原材料的选择
在主要原材料的研究阶段，分别对主要原材料的生产厂家和不同阳性对照品设置方法进行筛选，最终确定XXXXXXXX（分别介绍各主要原材料分别选择哪个供应商）。
具体筛选过程如下： 举例：（1） XXX的选择
比较XXX公司和XXX公司生产的XXXX，通过XXX（检测标准），XXX（对比得出原材料选择厂家的优势），故选用XXX公司生产的XXX。
4.2.3.1.2 生产工艺的研究及反应体系的建立
在生产工艺的研究及反应体系的建立阶段，对样本用量、试剂加样量、反应条件（包括温度、时间、循环数等）进行了确定，具体确定过程如下：
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（对每种反应物和反应条件，分别比较使用不同用量和不同反应条件对结果的影响。） 4.2.3.1.3 试剂盒小试生产
按照上述已确定的试剂盒生产工艺进行XXXXXX试剂盒的试制，初步确定了试剂盒的生产工艺，试制的试剂盒用于进一步的研发试验。
试剂盒批号：XXXXX 试剂盒规格：XXX人份/盒 试剂盒数量：XXX盒 4.2.3.1.4 参考值范围的确定 一、 参考值的建立
收集经临床确诊为 （适用样本） 样本共计例，包括阴性样本例，阳性样本例。分别采用本产品和临床对比方法检测收集到的检测结果。采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式对本申报产品用于结果判断的临界值予以确认，并建立参考值。经确认，XXXX的 Cut-off为%；灵敏度可达%，特异性可达。
二、 参考值的验证
收集经临床确诊为 （适用样本） 样本共计例，其中包括本试剂盒申报位点的阳性样本？例和阴性样本例。分别采用本产品和对比方法检测收集到的样本的 （检测范围） ，。将第一部分研究中得到的参考值用于对本申报产品
7
检测结果的结果判断，若样本检测结果的数值>参考值，判为阳性；若样本检测结果的数值≤参考值，判为阴性。通过统计本产品检测结果的阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa系数等参数，验证参考值的有效性。通过验证全部基因位点检测结果统计分析后kappa值均大于，同临床对比方法检测结果有很高的一致性，参考值符合设计开发要求，考核试剂具有良好的检测准确性。 4.2.3.1.5 企业参考品盘
该阶段参考品的建立，并不代表就是最终的企业参考品盘，因为到了注册检验的阶段，都有可能会更改。企参可以使用临床样本提取的核酸，或者商业化的细胞系提取的核酸，但不推荐使用质粒。现阶段若临床样本较难获得，可以全部采用细胞系。
对于阳性参考品，不用每种基因或突变都包含不同的突变频率或融合拷贝，只要保证所有的阳性参考品中包含了试剂盒声称能检测的所有基因及位点（以NGS产品为例）。
一、 企业参考品的制备
制备用原材料来源于 （如临床样本或者外购细胞系，供应商的选择），采用 生产的核酸提取试剂提取核酸，经 （确认的方法（不能是本试剂盒），可采用数字PCR、Sanger测序、已上市的其它试剂盒）确认基
因变异情况、突变频率或融合拷贝数，用 测定核酸浓度、纯度后，进行分装，储存于 ℃。
8
二、 企业参考品盘的构成
（企参的组成包括阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品、重复性参考品四种类型。每一种类型都可能包含多份。每一份企参，可以是单基因或单位点，也可以是多基因或多位点。若是混合的，应是不同基因或者同基因不同外显子的位点进行混合。）
三、 企业参考品盘的检定标准 （参考试剂盒的技术要求设定。） 四、 企业参考品储存条件和有效期
（不必全部研究完成，完成多少提供多少。对于实时效期，企业声称为10个月，是否有研究数据支持？若研究周期没有持续到10个月后，可以考虑采用加速破坏试验、阿伦尼乌斯方程推理的方式，根据加速破坏试验的研究结论推导试剂盒的实时效期。）
4.2.3.2
中试阶段
本阶段的工作主要包括连续生产三批试剂盒，进行产品分析性能的评价、与已上市试剂盒的比较，实际储存条件下的稳定性试验和评价，输出试生产所需的资料，具体内容如下： 4.2.3.2.1 试剂盒中试生产
按照已经确定的试剂盒生产工艺连续生产3批XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）。 试剂盒批号 试剂盒规格 第一批 9
第二批 第三批 试剂盒批量 4.2.3.2.2 产品分析性能评估 一、 成品试剂盒性能评估
（定性产品重点确定最低检测限的摸索，定量产品的话重点确定线性范围）
分别用3批中试成品试剂盒检测企业参考品盘，考核生产工艺性能，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%；检测限、精密度均符合产品设计开发要求。 二、 特异性性能评估
（主要是干扰物质和交叉反应的研究结果。） 三、 与已上市试剂盒检测结果比较
（根据待评价方法和对比方法对所有样本的检测结果分别计算阳性符合率（Positive Percent Agreement，PPA）、阴性符合率（Negative Percent Agreement，NPA）、阳性预测值（Positive Predictive Value，PPV）。） 4.2.3.2.3 稳定性研究 一、 试剂盒稳定性研究。
分别用3批中试成品试剂盒检测企业参考品盘，考核三批试剂盒的实时效期稳定性、冻融稳定性、开瓶稳定性和运输稳定性。 a. 实时效期稳定性
（不必全部研究完成，完成多少提供多少。对于实时效期，企业声称为10个月，是否有研究数据支持？若研究周期没有持
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续到10个月后，可以考虑采用加速破坏试验、阿伦尼乌斯方程推理的方式，根据加速破坏试验的研究结论推导试剂盒的实时效期。详细描述整个研究过程。
需要说明的是，因为注册申报阶段，稳定性研究需要采用GMP车间试生产的产品，因此，将来为了注册申请，仍然需要采用试生产的三批试剂盒进行再次研究）
将连续生产的3批XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）置于实际储存条件下，分别储存个月、个月、个月、个月后（根据实际情况设计），按时取出适量的试剂盒检测企业参考品，评估试剂盒检测结果的阳性符合率、阴性符合率、检测限和精密度。
本产品在实时储存个月、个月、个月、个月后，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%，检测限、精密度均符合产品技术要求。这说明本产品在实际储存条件下，可稳定保存个月。 b. 冻融稳定性
将连续生产的3批XXXXXX试剂盒置于实际储存条件下，分别于冻融次、冻融次、冻融次后（根据实际情况设计），按时取出适量的试剂盒检测企业参考品，评估试剂盒检测结果的阳性符合率、阴性符合率、检测限和精密度。
本产品在冻融3次、冻融5次、冻融7次后，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%，检测限、精密度均符合产品技术要求。 c. 开瓶稳定性
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将连续生产的3批XXXXXX试剂盒置于实际储存条件下，分别于开瓶后储存个月、个月、个月（根据实际情况设计），按时取出适量的试剂盒检测企业参考品，评估试剂盒检测结果的阳性符合率、阴性符合率、检测限和精密度。
本产品在开瓶后储存个月、个月、个月后，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%，检测限、精密度均符合产品技术要求。 d. 运输稳定性
将连续生产的3批XXXXX试剂盒置于实际储存条件下，分别于运输3天、运输7天后，按时取出适量的试剂盒检测企业参考品，评估试剂盒检测结果的阳性符合率、阴性符合率、检测限和精密度。
本产品在运输3天、运输7天后，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%，检测限、精密度均符合产品技术要求。 二、 适用样本稳定性研究
（分别考核适用样本的保存效期稳定性、运输稳定性(或有其他样本稳定性)。考虑到珍贵样本的特殊性，保存稳定性可考虑使用回溯研究，收集已保存3个月，6个月，9个月，12个月等不同采集日期的样本，用临床当时已用各种对比方法测得的临床结果或者其他指标作为参考标准评价样本的保存的保存稳定性。，运输稳定性同试剂盒运输稳定性，真实运输3天和7天，甚至更长时间。） 4.2.3.3
试生产阶段
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按照确定的试剂盒生产工艺生产3批试剂盒，原材料供应充足及时、生产工艺成熟稳定、设备齐全且运转良好。 试剂盒批号 试剂盒规格 试剂盒批量 第一批 第二批 第三批 使用3批试剂盒检测企业参考品盘，考核生产工艺性能，企业参考品的检测准确性为100%，检测特异性为100%；检测限、精密度均符合产品技术要求。试剂盒（规格：XX人份/盒）可用于留样观察、注册检验。
4.2.4 项目设计开发验证阶段
（如创新申报提交时未到此阶段，可大概描述一些计划和进展）
为确保设计和开发输出满足设计开发输入的要求，对XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）进行验证， 计划20XX年XX月对该试剂盒进行注册检验。XX年XX月，国家药品监督管理局已指定（XX检测机构）对该试剂盒实施注册检验。注册指定检验通知单见附件）。
（如已完成注册检验，则简单描述注检情况，并附上注检报告。）
为确保设计和开发输出满足设计开发输入的要求，对XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）进行验证， 20XX年XX月（XX检测机构）对该试剂盒进行了注册检验，20XX年XX月获取了注册检验报告，结论为“本品按产品技术要求检验，结果符合规定”。同时对该产品的技术要求出具预评价意见，结论为“产品标准基本满足相关标准的要求”。注册检验报告见附件。
13
4.2.5 项目设计开发确认阶段
4.2.5.1 临床试用
一、 一致性研究
（在一个对比方法无法满足所有适用范围的对比评估时，可选用多种对比法。）
XXXXXX对试生产的XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）进行了试用，检测了来自不同医院的临床样本，分别采用对比方法XXXXX法和XXXXX法的检测结果和医院提供的其他临床分子诊断结果作为对比验证方法。一致性分析结果见下表，由下表可见XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）对XXXXXX的检测具有较好的阴性符合率、阳性符合率，与临床分子诊断结果具有较高的总符合率和一致性，初步验证了XXXXX公司生产的XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）对XXXXXXX的检测具有较高的准确性和有效性。具体报告见资料6.3《产品的创新内容及临床应用的显著价值》。
14
临床试用过程一致性分析结果
样本数 方法 检测样本指标 总数 对比方法（+） 申报试剂盒（+） 方法2 15
申报试剂盒（-） 对比方法（-） 申报试剂盒（+） 申报试剂盒（-） 阳性 符合率 阴性 符合率 总 符合率 Kappa值 方法1
二、 药物疗效相关的临床研究（如适用）
收集XXXXXX试剂盒（XXXXX测序法）检测为阳性的32例患者的靶向药物临床研究信息，结果显示，XX例治疗有效，XX例无效。有效率为XX％。具体用药疗效分析见下表，具体临床试用报告见资料6.4《产品的创新内容及临床应用的显著价值》。
靶向药物疗效相关的临床研究
试剂盒检测结果 4.2.5.2
临床试验
药物 用药样本数 有效例数 （临床试验内容按照实际进展情况，有多少写多少）
（如处在临床准备阶段，大概描述临床试验的计划，方案，预计取得的成果等）
本项目计划在XXX医院、XXX医院、XXX医院、XXX医院4家临床机构开展1000例以上的临床试验，临床试验方案拟定稿见附件。
（如临床试验已完成，总结临床研究的最后结果。）
18
通过与 方法进行对比，检测？例临床样本，用四格表方式计算各基因的阳性符合率（或敏感度）、阴性符合率（或特异度）、总符合率。结果如下表，具体临床试验报告见附件。
检测指标
4.3 结果综述
对上述研究进行总结描述，并阐述后续的成果，比如试剂盒的组分、发表的文章、申请的专利及其状态、申请国家支持项目、省市支持项目等。
阳性符合率 阴性符合率 总符合率 19
4.4 参考文献
注明引用的参考文献，格式应符合标准要求。 一：专著、论文集、报告
[序号]主要责任者.文献题名[文献类型标识].出版地:出版者,出版年:起止页码(可选).
例如：[1]刘国钧,陈绍业.图书目录[M].北京:高等教育出版社,1957:15-18. 二：期刊文章
[序号]主要责任者.文献题名[J].刊名,年,卷(期):起止页码. 例如：[1]何龄修.读南明史[J].中国史研究,1998,(3):167-173. [2]OU J P,SOONG T T,et al.Recent advance in research on applications of passive energy dissipation systems[J].Earthquack Eng,1997,38(3):358-361. 三：论文集中的析出文献
[序号]析出文献主要责任者.析出文献题名[A].原文献主要责任者(可选)原文献题名[C].出版地:出版者,出版年:起止页码. 例如：[7]钟文发.非线性规划在可燃毒物配置中的应用[A].赵炜.运筹学的理论与应用——中国运筹学会第五届大会论文集[C].西安:西安电子科技大学出版社,1996:468. 四：学位论文
[序号]主要责任者.文献题名[D].出版地:出版单位,出版年:起止页码(可选).
20
例如：[4]赵天书.诺西肽分阶段补料分批发酵过程优化研究[D].沈阳:东北大学,2013. 五：报纸文章
[序号]主要责任者.文献题名[N].报纸名,出版日期(版次). 例如：[8]谢希德.创造学习的新思路[N].人民日报,1998-12-25(10). 六：电子文献
[文献类型/载体类型标识]：[J/OL]网上期刊、[EB/OL]网上电子公告、
[M/CD]光盘图书、[DB/OL]网上数据库、[DB/MT]磁带数据库 [序号]主要责任者.电子文献题名[电子文献及载体类型标识].电子文献的出版或获得地址,发表更新日期/引用日期.
例如：[12]王明亮.关于中国学术期刊标准化数据库系统工程的进展[EB/OL].1998-08-16/1998-10-01.
[8]万锦.中国大学学报文摘(1983-1993).英文版[DB/CD].北京:中国大百科全书出版社,1996.
21
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